昂貴的抗胃癌新藥

韓璐

南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院， 劉寶瑞教授剛查完房，心情稍感寬慰，一位晚期肺癌患者調(diào)整了治療方案，改為以免疫治療為基礎(chǔ)，有了初步效果，患者全身的病灶都在回縮。

2018年6月，國內(nèi)首個免疫腫瘤藥物“歐狄沃”（納武利尤單抗，俗稱“O藥”）獲批，第一個適用瘤種就是肺癌，在華上市滿2年前夕，又多了一個適用的癌種。

今年3月，百時美施貴寶（BMS）的這款PD-1抑制劑，由國家藥品監(jiān)督管理局正式批準，用于治療既往接受過兩種或兩種以上全身性治療方案的晚期或復(fù)發(fā)性胃或胃食管連接部腺癌患者。

這是內(nèi)地目前唯一獲批用于晚期胃癌治療的免疫腫瘤藥物，且經(jīng)III期臨床研究證實，能讓中國晚期胃癌患者顯著獲益。之前，晚期胃癌的治療藥物屈指可數(shù)，療效也存在局限，眾多患者求藥無門，如今情況終于有了改觀，多了一個延長生存期的選擇。

“得益于中國政府加快創(chuàng)新藥物審評審批，‘O藥在中國每年都斬獲一個新的適應(yīng)癥。”BMS中國大陸及香港地區(qū)總經(jīng)理陳思淵告訴《21CBR》記者。

胃癌——這種國內(nèi)高發(fā)的癌種，已進入新的治療階段，卻也出現(xiàn)了新的挑戰(zhàn)。

高發(fā)難治

在中國，胃癌是僅次于肺癌的第二大癌種。

2018年，中國新發(fā)胃癌病例數(shù)45.6萬，死亡病例數(shù)39萬，分別占全球胃癌發(fā)病數(shù)與死亡數(shù)的44%與50%。全球一半的胃癌死亡病例，發(fā)生在中國。

劉寶瑞研究胃癌治療多年，他總結(jié)，胃癌在中國高發(fā)有三大特點。

○發(fā)病率高：有環(huán)境、飲食結(jié)構(gòu)、飲食習慣（煙熏、腌制品、燒烤）等多種原因。

○發(fā)現(xiàn)時間晚，發(fā)展速度快：作為消化系統(tǒng)的重要器官之一，胃具有暫時儲存食物并蠕動進行物理性消化的功能，由于胃壁薄又一直蠕動，腫瘤也會隨之移動，癥狀很難感知到，有的直到晚期都毫無感覺，80%的胃癌患者確診時已是進展期。

○高度異質(zhì)性：病灶位置不統(tǒng)一，癌細胞特點不同。

胃癌治療困難，常規(guī)的抗腫瘤手段難以遏制腫瘤的生長，或有一定療效，也未必能轉(zhuǎn)化為生存延長。

劉寶瑞告訴《21CBR》記者，早期與晚期病例加總（包含術(shù)后相對早期的病例），胃癌患者五年生存率一直徘徊在40%左右，非常難提高;如果患者已經(jīng)無法進行手術(shù)，五年生存率一般不會超過5%。

大部分不能做手術(shù)的晚期胃癌患者，如果不干預(yù)、不治療，中位生存時間通常為3-6個月;化療可將治療時間延長到9-11個月左右。整體而言，單憑傳統(tǒng)化療，中位生存期很難超過一年。

胃癌治療講究細分和個體化治療，在手術(shù)、放療與化療之外，靶向藥物則是近年來的進步，其療法的作用機理一脈相承，就是直接攻擊癌細胞?！鞍邢蛩幏矫妫晒Φ闹挥锌笻ER-2單克隆抗體。目前，對于HER-2陽性的患者，對應(yīng)的靶向藥物已被列為常規(guī)治療手段。此外，抗血管生成藥物在胃癌臨床治療上也有些許療效?！眲毴鹫f。

即便使用分子靶向藥物，理想效果只能延長到14-16個月，中位生存時間僅延長4個月左右，況且，靶向藥用于胃癌治療必須符合HER-2靶點陽性，這部分病人在中國不超過10%。

“治療晚期胃癌患者，傳統(tǒng)藥物一般一個方案用4次，后幾次從某種程度上來說意義并不大，引起的腫瘤退縮也是曇花一現(xiàn)，很快又會有進展。”劉寶瑞告訴《21CBR》記者。

“免疫”療法

以新獲批晚期胃癌適應(yīng)癥的歐狄沃為代表，這類免疫腫瘤藥物的作用原理另辟蹊徑，以激活人體免疫力來持續(xù)殺傷腫瘤。歐狄沃是全球最早獲批的PD-1類藥物，已成為多種腫瘤的治療選擇并有多年的臨床應(yīng)用。

1994年，日本科學家本庶佑（Tasuku Honjo）發(fā)現(xiàn)了一種新基因，一旦其被激活，免疫系統(tǒng)的T細胞就會被抑制，他將其命名為PD-1（Programmed cell death protein -1，程序性細胞死亡蛋白-1）。2000-2002年期間，出生于福州的美籍科學家陳列平等加入研究，證實了PD-1與腫瘤之間的關(guān)系。

簡單說，正常人體每天都會產(chǎn)生癌細胞，人類自身免疫系統(tǒng)本可以將其殺滅，一旦PD-1信號激活，自身免疫系統(tǒng)作用就會受阻。于是，只要阻斷PD-1信號，恢復(fù)人類體內(nèi)的T細胞，啟動免疫反應(yīng)，就有希望抗擊腫瘤。

2014年7月，首個PD-1抑制劑歐狄沃正式獲批，此后6年，在全球超過65個國家和地區(qū)獲批了11個瘤種，成為多種腫瘤的治療選擇。

“臨床上，任何一種‘武器在腫瘤上獲得突破后，都會在胃癌上試一試，常常屢試屢敗，成功的很少。”劉寶瑞教授說。

那么，對付胃癌，免疫治療成效如何呢？

劉寶瑞教授解釋，新的免疫治療藥物能獲批用于晚期胃癌治療，是因為已有臨床研究的證據(jù)支持。

這是基于一項多中心III期名為ATTRACTION-2的臨床研究結(jié)果，該試驗納入的病例均為東亞人群，包括日本、韓國和中國臺灣的患者。與對照組相比，歐狄沃可使一年生存率翻倍，達27.3%。在晚期胃癌治療的臨床數(shù)據(jù)上，“O藥”治療組可降低死亡風險38%，對于治療組中獲益的患者來說，61.3%的患者生存期延長到2年以上;患者一旦獲益（完全或部分緩解），61.3%患者的生存期可延長至兩年以上。

此外，該研究的亞組結(jié)果顯示，中國臺灣人群數(shù)據(jù)與整體人群結(jié)果一致，與對照組相比，歐狄沃可顯著降低死亡風險達51%，這就明確了其對于中國胃癌患者的附加價值。

陳思淵告訴《21CBR》記者，作為首個將免疫治療藥物惠及中國的企業(yè)，BMS重視本土數(shù)據(jù)，因地制宜并盡可能多地提供強有力確鑿證據(jù)，這些數(shù)據(jù)在獲批中發(fā)揮了重要作用。

據(jù)悉，BMS目前已在中國內(nèi)地開展超過30項的免疫腫瘤臨床研究，其中大多數(shù)為III期名為ATTRACTION-2的臨床研究，覆蓋胃癌、肝癌、食管癌、結(jié)腸癌在內(nèi)的多個消化道瘤種。