卒中相關睡眠障礙發病機制研究進展

王莉　徐波　顏丙春

[摘要] 腦卒中是全球致殘和死亡的主要原因。我國是腦卒中負擔最重的國家之一，死亡率遠超北美。睡眠障礙是腦卒中后常見并發癥之一，據報道其發病率為76%～82%。卒中和睡眠互為因果，睡眠障礙（包括睡眠障礙性呼吸異常、運動障礙及睡眠異常）與并存的腦血管疾病密切相關，嚴重影響腦卒中后患者神經功能恢復及生活質量，甚至誘發或加重卒中的風險因素，導致卒中復發。對睡眠障礙的治療不僅可以改善睡眠相關癥狀，也可促進卒中的恢復，增加神經細胞之間的聯系，降低未來復發的風險。識別和解決睡眠障礙應是原發性和繼發性卒中預防的一部分。因此，探究卒中相關睡眠障礙的發病機制，能更好地針對其機制制訂相應預防和治療措施。本文就卒中相關睡眠障礙的發病機制進行綜述。

[關鍵詞] 腦卒中;睡眠障礙;發病機制;進展;綜述

[中圖分類號] R743? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）06（c）-0045-04

[Abstract] Stroke is the leading cause of disability and death in the world. China is one of the countries with the largest burden of stroke， and the mortality rate is far higher than that in north America. Sleep disorders are one of the common complications after stroke， and the incidence are 76%-82%. Stroke and sleep are cause and effect since sleep disorders （including sleep-disordered breathing， dyskinesias， and sleep disorders） are closely related to co-morbid cerebrovascular diseases， which may seriously affect the recovery of neurological function and quality of life in patients after stroke， even induce or aggravate the risk factors of stroke leading to recurrence. The treatment of sleep disorders can not only improve sleep-related symptoms， but also promote the recovery of stroke， increase the connection between nerve cells， and reduce the risk of future relapses. Identifying and resolving sleep disorders should be part of primary and secondary stroke prevention. Therefore， investigating the pathogenesis of stroke-related sleep disorders can better develop corresponding prevention and treatment measures according their mechanisms. This article reviews the pathogenesis of stroke-related sleep disorders.

[Key words] Stroke; Sleep disorders; Pathogenesis; Progress; Review

卒中相關睡眠障礙指在卒中后首次出現或卒中前已有的睡眠障礙在卒中后持續存在或加重，并達到睡眠障礙診斷標準的一組臨床綜合征。包括兩種類型：卒中后睡眠障礙和卒中伴隨睡眠障礙（即既往睡眠障礙在卒中后持續存在或加重）[1]。卒中相關睡眠障礙的類型包括失眠、日間思睡、睡眠呼吸障礙（SDB）、阻塞性睡眠呼吸暫停、中樞性睡眠呼吸暫停或混合性睡眠呼吸暫停、快速眼動睡眠期行為障礙（RBD）、不寧腿綜合征（RLS）等，卒中后睡眠障礙不僅直接影響神經功能恢復，降低卒中患者生存質量，影響認知功能，同時睡眠障礙本身也會增加腦卒中發生率和復發率。

1 卒中相關睡眠障礙發病機制

1.1 卒中后失眠

失眠是腦卒中患者常見的精神癥狀，診斷標準為至少存在以下四種癥狀之一：入睡困難、持續睡眠困難、早醒和非恢復性睡眠。其發病率為20%～56%，發病率隨中風時間延長有所下降，急性期發病率較高，與卒中類型相關性不大，老年人、婦女發病率相對較高，失眠同時會降低腦血管反應性，增加首次卒中患者的死亡率[2]。卒中后失眠的機制尚未明確闡明，可能是多種因素作用的結果。卒中部位在右側半球以及丘腦或腦干內失眠發生率增加，包括橋腦被蓋和丘腦，在旁正中丘腦內中風的患者也可能由于丘腦反射系統的介入而無法產生睡眠紡錘波而導致失眠[3]。褪黑素、γ-氨基丁酸是調節睡眠的重要物質，其夜間濃度降低與卒中后失眠有關。高脂血癥、生活能力評分（mRS評分）、環境因素（如睡眠時光線或噪音）、共患疾病（抑郁、焦慮、睡眠呼吸障礙、疼痛或身體損傷）、藥物副作用等也參與卒中后失眠的發生發展[4-5]。卒中后失眠可增加焦慮、影響注意力集中和記憶功能，對患者心理生理造成極大損害，影響卒中愈后。

1.2 卒中后嗜睡

嗜睡癥是卒中后常見的并發癥，表現為白天過度嗜睡、白天小睡增多或夜間睡眠時間延長。研究發現[6]，在卒中后的第1天，4%～18%患者出現嗜睡癥，恢復期發病率為14%，慢性階段[（21±18）個月]發病率為27%。嗜睡可發生在皮質下（尾狀體、殼核）、橋腦上部、內側髓質和皮質卒中等影響網狀激活系統（ARAS）的區域。丘腦核腹側群參與覺醒和化學感受，丘腦連接通過直接作用于皮層區的閾值來調節內、外刺激，或通過提升ARAS調節覺醒能力。有研究顯示[7-8]，丘腦卒中患者較易出現嗜睡及總睡眠時間延長，可長達20 h，同時伴有認知、記憶、注意力缺陷。Sacchetti等[7]報道了1例腦出血后嚴重嗜睡患者，嗜睡（Epworth）評分為23分，通過磁共振成像系統發現兩側丘腦下腹ARAS均未重建，而下背側ARAS重建良好，提示卒中后嗜睡的關鍵損傷部位在丘腦下腹。丘腦卒中伴發嗜睡的患者血漿白細胞介素（IL）-17水平較正常人高，提示丘腦卒中的嗜睡還可能與炎癥激活相關[9]。

1.3 卒中后RLS

RLS是一種常見的睡眠相關運動障礙疾病，表現為睡覺時活動下肢的渴望并伴隨下肢異樣感覺，活動后癥狀緩解。該疾病表現出一定的晝夜節律，常在休息或夜間睡眠時加重。腦鐵儲備減少、多巴胺系統功能異常、外周微血管變化等，都與RLS的病理生理機制有關，而RLS導致的睡眠質量下降、擾亂交感和副交感神經系統平衡，亦增加心腦血管病發生風險。腦卒中后RLS患病率為2.31%～15.00%，女性發病率較高，可能與性激素水平有關。腦卒中相關的RLS主要發生在皮層下結構如基底節、放射冠、橋腦、外側丘腦和內囊的病變中。其機制可能與多巴胺能神經在皮層下、基底區分布豐富有關。在54例皮質病變中，只有1例出現RLS[10-11]。Tuo等[10]通過對244例急性腔隙性腦梗死患者的調查研究發現，急性腔梗后合并RLS發生概率為5.33%，部位集中在在橋腦、半卵圓中心和基底節區。與特發性RLS比較，癥狀表現為單側，更易累及手臂。皮層下梗死可能破壞了患者腦內多巴胺能神經，從而促發或加重RLS癥狀。腦干中也有豐富的多巴胺能神經、鐵元素分布，提示腦干梗死也與RLS的發病有關[12]。Ruppert等[13]利用同位素顯像發現紋狀體多巴胺能增強可能參與卒中后RLS的發病。動脈粥樣硬化、血清低鐵蛋白水平也與卒中后RLS的發生相關[14]。卒中合并RLS患者白天嗜睡程度抑郁程度和中重度抑郁的發生率均明顯增加，影響卒中后康復速度[15]。

1.4 卒中后SDB

卒中后SDB包括阻塞性呼吸睡眠暫停（OSA）、中樞性睡眠呼吸暫停、睡眠相關低通氣。睡眠相關低氧血癥和周期性呼吸，其總發生率為50%～71%，最常見的表現為OSA，患病率為43%～70%，而在一般人群中為4%～24%[3，16]。腦損傷、長期臥位、肺或胸部功能惡化以及腦卒中后的相關并發癥對卒中后SDB的發生有負面影響，年齡、體重指數（BMI）、高血壓和打鼾也參與其中[17]。主要發病機制如下：

1.4.1 損傷部位? 呼吸控制中樞在腦干，延髓含有中樞化學感受器，延髓還接受來自腦橋內呼吸中樞的輸入，支配咽部肌肉，在維持上呼吸道通暢和調節膈肌活動方面發揮重要作用。SDB非解剖學因素如低呼吸喚醒閾值，對不同二氧化碳（CO2）水平的異常化學反射反應，以及主要的上氣道擴張肌-頦舌肌的低活性均與腦干控制有關。Lee等[18]首次報道了1例腦干損害導致嚴重的周期性呼吸患者。一項病例對照研究顯示[19]，腦干卒中與SDB嚴重程度存在聯系，尤其是周期性呼吸嚴重程度增加。還沒有研究發現腦干病變是否與呼吸喚醒閾值的變化有關。鑒于較低的喚醒閾值有助于不穩定的呼吸控制，降低進入慢波睡眠的可能性，而較高的喚醒閾值則可能加劇動脈低氧血癥。因此，確定腦干腦卒中是否改變了呼吸喚醒閾值是很重要的。

1.4.2 神經解剖因素? 體位性OSA是急性期卒中的突出特點，可能與仰臥位時舌咽部軟組織下垂有關。相關研究顯示[20-21]，腦干病變和咽皮層損傷會導致吞咽困難。但Turkington等[22]研究得出BMI（23.6 kg/m2）和頸部周長（38.3 cm）是急性卒中24 h后上氣道阻塞發生的最佳獨立預測因素，而不是咽部功能障礙或吞咽障礙。Brown等[23]研究顯示，腦卒中合并SDB患者腭后距離較非SDB小，即氣道開口的大小。重要的是，吞咽困難在SDB和非SDB腦卒中患者之間沒有差異。值得注意的是，Martinez-Garcia等[24]結果顯示，腦干卒中患者出現吞咽困難的概率較大，且OSA事件的發生率明顯高于無吞咽障礙的腦卒中患者。此外，腦卒中合并吞咽困難的患者在恢復過程中，呼吸暫停低通氣指數特別是OSA減少更多。

1.4.3 損傷面積? Ahn等[25]證實，與單個區域發生的中風比較，雙側半球卒中導致的SDB嚴重程度顯著增高。相反，Brown等[26]將腦干與皮質卒中進行比較，結果顯示病變大小與SDB的嚴重程度無關。Siccoli等[27]發現，最嚴重的SDB發生在前循環卒中，這意味著病變大小對SDB的嚴重程度有重要影響。

卒中后SDB顯著增加卒中后的死亡率和發病率，與卒中后不良的功能結局、抑郁情緒、認知功能障礙、日常生活能力下降以及精神和行為癥狀有關[28-29]，目前公認的首選治療方法是持續氣道正壓通氣，但卒中患者依從性較差，基于其發病機制。一些新治療器具，如仰臥位回避枕、下頜前伸夾板（MAS）已經投入臨床使用，療效可觀。

1.5 卒中后晝夜節律失調性睡眠-覺醒障礙（CRSWD）

CRSWD是由于晝夜時間維持與誘導系統變化或內源性晝夜節律與外部環境不同步引起的一類睡眠障礙。下丘腦視上核是生物節律調控的關鍵所在，同時受一些微弱的刺激信號如光照的影響。褪黑素是一種由松果體分泌的激素，調節生理性睡眠和覺醒，受視交叉核、下丘腦室旁核和脊髓中外側核腦區調控，已經在動物實驗中被證實其通過清除氧自由基、抗氧化對局灶性和彌漫性腦缺血有神經保護作用[30]。分泌呈晝夜節律性，夜間是分泌高峰，褪黑素含量測定是目前晝夜節律研究最常用的方法。一項邏輯回歸分析顯示[4]，夜間褪黑素減少與的缺血性腦卒中的發生、卒中嚴重程度（NIHSS）評分和出院時功能結局（MRS）有關。卒中后褪黑素節律受損，呈現夜間振幅降低或相位延遲或提前的趨勢。但這種減少與其調控腦區局灶病變可能沒有直接關系，是否存在其他調控褪黑素的特定腦區區域還是作為彌漫性神經血管損傷的一部分而受到干擾機制尚未明確[31]。由于大多數研究夜間褪黑激素取樣發生在光控制的環境中，從而限制了光照對松果體分泌內源性褪黑素的混雜影響，因此不能確定改變的晝夜功能是由于卒中的直接影響，還是由于環境光照射的改變而繼之，仍需進一步研究。

1.6 卒中后RBD

RBD是快速眼動睡眠期出現的以肌張力障礙，并伴有與夢境相關的言語或復雜行為特征的發作性疾病。RBD常見于特發性疾病或神經退行性疾病如帕金森病、路易體癡呆和多系統萎縮，患病率高達76%～81%。然而自發者較少，發病率不到1%[32]。RBD是腦卒中的危險因素，除去年齡、性別、高血壓和吸煙等其他人口統計學變量，患RBD的成年人患腦卒中的可能性為正常人的1.5倍[33]，機制可能是睡眠分裂導致交感神經興奮、導致心率變異性和血壓波動的變化，激發卒中發作相關的心血管事件。與卒中后RBD相關的研究較少，Tang等[34]前瞻性研究顯示，卒中后RBD發生率為10.9%，腦干卒中發病率最高，機制可能與腦干病變導致的快速眼動睡眠期肌肉失弛緩、腦橋谷氨酸能神經元和延髓γ-氨基丁酸能神經元的變性有關。

2 結語

卒中后睡眠障礙與年齡、高血壓、糖尿病、心臟病、卒中病程、日常生活能力、神經功能缺損程度亦存在相關性。因此，對卒中后睡眠障礙的管理是多學科、多方位的管理，涉及醫學、護理等多個層面，對其發病機制的研究有助于對高危患者早識別、早干預、早治療。同時，為新治療理念和治療方案提供理論依據，以期最大限度促進患者康復，并改善患者預后。

[參考文獻]

[1]? 北京神經內科學會睡眠障礙專業委員會.卒中相關睡眠障礙評估與管理中國專家共識[J].中華內科雜志，2019， 58（1）：17-26.

[2]? Li LJ，Yang Y，Guan BY，et al. Insomnia is associated with increased mortality in patients with first-ever stroke：a 6-year follow-up in a Chinese cohort study [J]. Stroke Vasc Neurol，2018，3（4）：197-202.

[3]? Hepburn M，Bollu PC，French B，et al. Sleep Medicine：Stroke and Sleep [J]. Mo Med，2018，115（6）：527-532.

[4]? Zhang W，Li F，Zhang T. Relationship of nocturnal concentrations of melatonin，gamma-aminobutyric acid and total antioxidants in peripheral blood with insomnia after stroke：study protocol for a prospective non-randomized controlled trial [J]. Neural Regen Res，2017，12（8）：1299-1307.

[5]? 田娜穎，吳碩琳，王春雪，等.腦卒中后失眠患者的臨床特點及危險因素分析[J].中國醫刊，2018，53（9）：979-982.

[6]? Harris AL，Elder J，Schiff ND，et al. Post-stroke apathy and hypersomnia lead to worse outcomes from acute rehabilitation [J]. Transl Stroke Res，2014，5（2）：292-300.

[7]? Sacchetti ML，Di Mascio MT，Tinelli E，et al. Resting state functional thalamic connectivity abnormalities in patients with post-stroke sleep apnoea：a pilot case-control study [J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci，2017，21（11）：2676-2689.

[8]? Turin TC，Kita Y，Rumana N，et al. Is there any circadian variation consequence on acute case fatality of stroke？ Takashima Stroke Registry， Japan（1990-2003）[J]. Acta Neurol Scand，2012，125（3）：206-212.

[9]? Li Q，Zhao X，Gong DH，et al. Sleep disorders of acute thalamic stroke and its influence on plasma IL-17 [J]. J Biol Regul Homeost Agents，2017，31（3）：745-751.

[10]? Tuo H，Tian Z，Ma X，et al. Clinical and radiological characteristics of restless legs syndrome following acute lacunar infarction [J]. Sleep Med，2019，53：81-87.

[11]? Lee SJ，Kim JS，Song IU，et al. Poststroke restless legs syndrome and lesion location：anatomical considerations [J]. Mov Disord，2009，24（1）：77-84.

[12]? Shiina T，Suzuki K，Okamura M，et al. Restless legs syndrome and its variants in acute ischemic stroke [J]. Acta Neurol Scand，2019，139（3）：260-268.

[13]? Ruppert E，Bataillard M，Namer IJ，et al. Hyperdopaminergism in lenticulostriate stroke-related restless legs syndrome：an imaging study [J]. Sleep Med，2017，30：136-138.

[14]? Han SH，Park KY，Kim JM，et al. Restless legs syndrome is associated with arterial stiffness and clinical outcome in stroke patients [J]. Sleep Med，2019，60：219-223.

[15]? 張力三，孫毅，王甜甜，等.缺血性腦卒中患者合并不寧腿綜合征的特點和臨床意義[J].浙江大學學報：醫學版，2019，48（3）：275-281.

[16]? Kim KT，Moon HJ，Yang JG，et al. The prevalence and clinical significance of sleep disorders in acute ischemic stroke patients-a questionnaire study [J]. Sleep Breath，2017，21（3）：759-765.

[17]? Culebras A，Anwar S. Sleep Apnea Is a Risk Factor for Stroke and Vascular Dementia [J]. Curr Neurol Neurosci Rep，2018，18（8）：53.

[18]? Lee MC，Klassen AC，Heaney LM，et al. Respiratory rate and pattern disturbances in acute brain stem infarction [J]. Stroke，1976，7（4）：382-385.

[19]? Faludi B，Toth M，Pusch G，et al. Dynamic changes in sleep-related breathing abnormalities in bilateral paramedian mesencephalon and thalamus stroke：a follow-up case study [J]. Sleep Breath，2016，20（1）：237-242.

[20]? Aviv JE，Martin JH，Sacco RL，et al. Supraglottic and pharyngeal sensory abnormalities in stroke patients with dysphagia [J]. Ann Otol Rhinol Laryngol，1996，105（2）：92-97.

[21]? Michou E，Mistry S，Jefferson S，et al. Targeting unlesioned pharyngeal motor cortex improves swallowing in healthy individuals and after dysphagic stroke [J]. Gastroenterology，2012，142（1）：29-38.

[22]? Turkington PM，Bamford J，Wanklyn P，et al. Prevalence and predictors of upper airway obstruction in the first 24 hours after acute stroke [J]. Stroke，2002，33（8）：2037-2042.

[23]? Brown DL，Bapuraj JR，Mukherji SK，et al. MRI of the pharynx in ischemic stroke patients with and without obstructive sleep apnea [J]. Sleep Med，2010，11（6）：540-544.

[24]? Martinez-Garcia MA，Galiano-Blancart R，Soler-Cataluna JJ，et al. Improvement in nocturnal disordered breathing after first-ever ischemic stroke：role of dysphagia [J]. Chest，2006，129（2）：238-245.

[25]? Ahn SH，Kim JH，Kim DU，et al. Interaction between Sleep-Disordered Breathing and Acute Ischemic Stroke [J]. J Clin Neurol，2013，9（1）：9-13.

[26]? Brown DL，McDermott M，Mowla A，et al. Brainstem infarction and sleep-disordered breathing in the BASIC sleep apnea study [J]. Sleep Med，2014，15（8）：887-891.

[27]? Siccoli MM，Valko PO，Hermann DM，et al. Central periodic breathing during sleep in 74 patients with acute ischemic stroke-neurogenic and cardiogenic factors [J]. J Neurol，2008，255（11）：1687-1692.

[28]? Blissitt PA. Sleep-Disordered Breathing After Stroke：Nursing Implications [J]. Stroke，2017，48（3）：81-84.

[29]? Menon D，Sukumaran S，Varma R，et al. Impact of obstructive sleep apnea on neurological recovery after ischemic stroke：A prospective study [J]. Acta Neurol Scand，2017，136（5）：419-426.

[30]? Hedayatpour A，Shiasi M，Famitafreshi H，et al. Co-Administration of Progesterone and Melatonin Attenuates Ischemia-Induced Hippocampal Damage in Rats [J]. J Mol Neurosci，2018，66（2）：251-260.

[31]? Adamczak-Ratajczak A，Kupsz J，Owecki M，et al. Circadian rhythms of melatonin and cortisol in manifest Huntington′s disease and in acute cortical ischemic stroke [J]. J Physiol Pharmacol，2017，68（4）：539-546.

[32]? Kroll ME，Green J，Beral V，et al. Adiposity and ischemic and hemorrhagic stroke：Prospective study in women and meta-analysis [J]. Neurology，2016，87（14）：1473-1481.

[33]? Ma C，Pavlova M，Liu Y，et al. Probable REM sleep behavior disorder and risk of stroke：A prospective study [J]. Neurology，2017，88（19）：1849-1855.

[34]? Tang WK，Hermann DM，Chen YK，et al. Brainstem infarcts predict REM sleep behavior disorder in acute ischemic stroke [J]. BMC Neurol，2014，14：88.

（收稿日期：2020-01-20? 本文編輯：王曉曄）