不同劑量右美托咪定聯(lián)合帕瑞昔布鈉在瑞芬太尼誘發(fā)術(shù)后痛覺過敏的預(yù)防研究

盧釗楷 譚素云 王智鈞 陳懷佳 陳醒霞

【摘要】 目的：研究不同劑量右美托咪定聯(lián)合帕瑞昔布鈉預(yù)防瑞芬太尼誘發(fā)術(shù)后痛覺過敏的效果。方法：將120例ASAⅠ～Ⅱ級的擇期行鼻內(nèi)鏡下鼻竇手術(shù)患者采用隨機(jī)法分為六組，每組各20例。對照組分三組：瑞芬太尼組（R組），瑞芬太尼+小劑量（0.4 μg/kg）右美托咪定組（RD），瑞芬太尼+帕瑞昔布鈉組（RP）組;試驗(yàn)組分三組：瑞芬太尼+不同劑量右美托咪定+帕瑞昔布鈉組（RDP1～3組），觀察記錄患者術(shù)后15 min、30 min、1 h、2 h、6 h、12 h、24 h的疼痛視覺模擬評分，術(shù)后出現(xiàn)疼痛的第一時(shí)間、追加鎮(zhèn)痛藥的使用量和不良反應(yīng)的發(fā)生情況。結(jié)果：各時(shí)間點(diǎn)VAS得分R組>RP組>RDP1組>RDP2組>RDP3組，R組>RD組>RDP1組>RDP2組>RDP3組，RDP1組與RDP2、RDP3組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），RDP2組和RDP3組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但RDP3組拔管即刻OAA/S評分2級例數(shù)明顯增加。RDP三組在術(shù)后出現(xiàn)疼痛的第一時(shí)間、術(shù)后1 h內(nèi)追加鎮(zhèn)痛藥使用量比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但RDP1組與RDP2、RDP3組術(shù)后24 h內(nèi)追加鎮(zhèn)痛藥使用量比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。RDP三組術(shù)后出現(xiàn)疼痛的第一時(shí)間較對照組延遲，術(shù)后1、24 h內(nèi)追加鎮(zhèn)痛藥的使用量均低于對照組（P<0.05）。結(jié)論：右美托咪定和帕瑞昔布鈉能明顯減少瑞芬太尼導(dǎo)致的術(shù)后痛覺過敏，兩者聯(lián)合應(yīng)用效果更佳，其中右美托咪定在一定劑量范圍內(nèi)（0.4～0.6 μg/kg）隨劑量的增加而增強(qiáng)，但具有封頂效應(yīng)，繼續(xù)增加右美托咪定劑量會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生，影響術(shù)后患者的蘇醒。

【關(guān)鍵詞】 右美托咪定 帕瑞昔布鈉 瑞芬太尼 痛覺過敏

[Abstract] Objective： To explore the effect of different doses of Dexmedetomidine combined with Parecoxib Sodium on Remifentanil induced postoperative hyperalgesia. Method： A total of 120 ASA grade Ⅰ-Ⅱ patients undergoing nasal endoscopic sinus surgery were randomly divided into six groups， 20 cases in each group. Three control groups： Remifentanil group （R group）， Remifentanil+low dose （0.4 μg/kg） Dexmedetomidine group （RD group）， Remifentanil+Parecoxib Sodium group （RP group）. Three experimental groups： Remifentanil+different doses of Dexmedetomidine+Parecoxib Sodium group （RDP1-3 group）. The visual analogue scores of pain at 15 min，?30 min， 1 h， 2 h， 6 h， 12 h， 24 h after operation， the first pain time after operation， the dosage of additional analgesics and the occurrence of adverse reactions of the all groups were observed and recorded. Result： At each time， VAS of R group>RP group>RDP1 group>RDP2 group>RDP3 group， R group>RD group>RDP1 group>RDP2 group>RDP3 group. There were statistically significant differences between RDP1 group and RDP2， RDP 3 group （P<0.05）. There was no significant difference between RDP2 group and RDP3 group （P>0.05）， but the number of OAA/S grade 2 after the extubation second in RDP3 group increased significantly. There was no significant difference in the first time of postoperative pain and in the amount of additional analgesics used within 1 h in the three groups of RDP （P>0.05）， but there was significant difference in the amount of additional analgesics used within 24 h in RDP1 group compared with RDP2 group and RDP3 group （P<0.05）. The first time of postoperative pain was delayed in the three groups of RDP， and the dosage of additional analgesics in 1 h and 24 h were lower than those in the control group （P<0.05）. Conclusion： Dexmedetomidine and Parecoxib Sodium can significantly improve the postoperative hyperalgesia induced by remifentanil. The combined use of Dexmedetomidine and Parecoxib Sodium has a better effect. Within a certain dose range （0.4-0.6 μg/kg）， Dexmedetomidine increases with the increase of dosage， but has a capping effect. Continuous increase of Dexmedetomidine dose will affect the postoperative pain and the recovery of the patient.

[Key words] Dexmedetomidine Parecoxib sodium Remifentanil Hyperalgesia

First-authors address： Dongguan Houjie Hospital Affiliated to Guangdong Medical University， Dongguan 523945， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.19.015

有關(guān)研究顯示誘發(fā)瑞芬太尼痛覺過敏機(jī)制復(fù)雜，單一藥物不能很好地預(yù)防痛覺過敏的發(fā)生。臨床上應(yīng)用右美托咪定或帕瑞昔布鈉可以減少瑞芬太尼導(dǎo)致的術(shù)后痛覺過敏[1-2]。由于右美托咪定和帕瑞昔布鈉預(yù)防瑞芬太尼誘發(fā)的術(shù)后痛覺過敏的機(jī)制各不相同，有學(xué)者分別對二者聯(lián)用和單獨(dú)使用的效果進(jìn)行比較[3-6]。而二種藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)的劑量選擇可能與單獨(dú)應(yīng)用一種藥物時(shí)存在一定差異，目前對于兩種藥物聯(lián)合使用改善術(shù)后痛覺過敏的用藥模型和劑量把控的文獻(xiàn)卻極少報(bào)道。本研究對不同劑量右美托咪定聯(lián)合帕瑞昔布鈉對瑞芬太尼誘發(fā)的術(shù)后痛覺過敏的預(yù)防效果進(jìn)行對比研究，尋找有效且安全的劑量范圍，為臨床進(jìn)一步的應(yīng)用提供參考，提高醫(yī)療質(zhì)量和安全，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究采用隨機(jī)、對照、雙盲研原則，并已獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。選擇2016年1月-2019年6月本院擇期鼻內(nèi)鏡下鼻竇手術(shù)120例，按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為六組，每組各20例。對照組三組：瑞芬太尼組（R組），瑞芬太尼+小劑量（0.4 μg/kg）右美托咪定組（RD），瑞芬太尼+帕瑞昔布鈉組（RP）組;試驗(yàn)組三組：瑞芬太尼+不同劑量右美托咪定+帕瑞昔布鈉組（RDP1組、RDP2組、RDP3組），RDP1組、RDP2組、RDP3組分別是靜脈泵注右美托咪定0.4、0.6、0.8 μg/kg。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）ASA分級Ⅰ～Ⅲ級的成年患者;（2）年齡30～75歲;（3）BMI指數(shù)18～28 kg/m2;（4）手術(shù)時(shí)間2～4 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）已知對右美托咪定、帕瑞昔布及本研究其他藥物過敏的患者;（2）肝腎功能異常、有高血壓心律失常等心血管疾病、聽力及視力障礙、有精神病史、長期服用鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物或?qū)︽?zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物依賴、有認(rèn)知功能障礙等患者;（3）有慢性疼痛史、疼痛感覺異常、腎臟病史、消化道潰瘍史、代謝性疾病史、近期手術(shù)及創(chuàng)傷史的患者;（4）術(shù)中發(fā)生意外情況（如大失血，失血量>15 mL/kg;手術(shù)時(shí)間﹤1 h或>3 h）等。所有患者參與研究前均簽署知情同意書，該研究已經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 麻醉方法 所有患者入室前30 min給予長托寧0.5 mg靜脈推注，靜脈輸注平衡液，常規(guī)檢測心電圖（ECG）、脈搏血氧飽和度（SpO2）、血壓（BP）、呼吸末二氧化碳（PETCO2）、腦電深度監(jiān)測（BIS）。患者均采用氣管內(nèi)插管全麻，以芬太尼4 μg/kg、丙泊酚2～2.5 mg/kg和順式苯阿曲庫銨0.15～0.20 mg/kg快速誘導(dǎo)插管，間歇正壓通氣。RD組、RDP1組、RDP2組、RDP3組麻醉誘導(dǎo)前分別靜脈泵注右美托咪定（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：H20090248，規(guī)格：200 μg/瓶）0.4、0.4、0.6、0.8 μg/kg，20 min注射完成。所有患者以瑞芬太尼、丙泊酚維持麻醉，泵注瑞芬太尼（生產(chǎn)廠家：國藥集團(tuán)工業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：H20123422，規(guī)格：1 mg/瓶）0.3 μg/（kg·min），泵注丙泊酚4～6 mg/（kg·h），術(shù)中調(diào)整丙泊酚速率維持血壓波動(dòng)在基礎(chǔ)值的20%，BIS值維持在40～50，調(diào)整呼吸機(jī)參數(shù)使PETCO2維持在35～45 mm Hg。手術(shù)結(jié)束前30 min時(shí)RP組和RDP組靜脈注射1 mg/kg帕瑞昔布鈉（生產(chǎn)廠家：輝瑞制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：J20080045，規(guī)格：40 mg/瓶）。手術(shù)結(jié)束前5 min停止使丙泊酚和瑞芬太尼，同時(shí)給予托烷司瓊5 mg。待患者自主呼吸恢復(fù)后給予新斯的明1 mg、阿托品0.5 mg拮抗殘余肌松藥。當(dāng)患者意識恢復(fù)、根據(jù)指令睜眼、自主呼吸恢復(fù)良好、吞咽嗆咳等保護(hù)性反射恢復(fù)，RR>12次/min、VT>6 mL/kg并維持PETCO2在正常范圍內(nèi)，SpO2>95%、抬頭5 s以上、握手有力時(shí)，拔除氣管導(dǎo)管，送至PACU觀察1 h。術(shù)后24 h內(nèi)根據(jù)情況給以鎮(zhèn)痛藥物并登記。

1.3 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 主要觀察指標(biāo)為手術(shù)時(shí)間，瑞芬太尼用量，丙泊酚用量，呼吸恢復(fù)時(shí)間，拔管時(shí)間。拔管即刻進(jìn)行OAA/S評分：1級，完全清醒，對正常呼名的應(yīng)答反應(yīng)正常;2級，對正常呼名的應(yīng)答反應(yīng)遲鈍;3級，對正常呼名無應(yīng)答反應(yīng)，對反復(fù)大聲呼名有應(yīng)答反應(yīng);4級，對反復(fù)大聲呼名無應(yīng)答反應(yīng)，對輕拍身體有應(yīng)答反應(yīng);5級，對輕拍身體無反應(yīng)，對傷害性刺激有反應(yīng)。所有患者在麻醉恢復(fù)室（PACU）觀察期間（1 h）和回病房后由一位不知道患者分組情況的麻醉醫(yī)生，于術(shù)后15 min、30 min、1 h、2 h、6 h、12 h、24 h時(shí)評價(jià)患者的疼痛視覺模擬VAS評分（0分：無痛;3分以下：有輕微的疼痛，患者能忍受;4～6分：患者疼痛并影響睡眠，尚能忍受;7～10分：患者有逐漸強(qiáng)烈的疼痛，疼痛難忍），評分>6分追加芬太尼1 μg/kg，記錄術(shù)后出現(xiàn)疼痛的第一時(shí)間，1、24 h內(nèi)追加鎮(zhèn)痛藥物例數(shù)（芬太尼注射液）和不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 22進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。各組各時(shí)間點(diǎn)的VAS評分比較采用重復(fù)測量方差分析，如果出現(xiàn)時(shí)間和組間有交互作用時(shí)，采用固定時(shí)間點(diǎn)，對各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的各組評分值做逐一的效應(yīng)分析。術(shù)后出現(xiàn)疼痛的第一時(shí)間，1、24 h內(nèi)追加鎮(zhèn)痛藥物等的組間比較采用單因素方差分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 各組患者年齡、體重、ASA分級等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

2.2 各時(shí)間點(diǎn)VAS疼痛評分的比較 各個(gè)時(shí)間點(diǎn)平均VAS得分結(jié)果：R組>RP組>RDP1組>RDP2組>RDP3組，R組>RD組>RDP1組>RDP2組>RDP3組。如果出現(xiàn)時(shí)間和組間有交互作用時(shí)，采用固定時(shí)間點(diǎn)，對各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的各組評分值做逐一的效應(yīng)分析，通過組間兩兩比較結(jié)果顯示R組明顯高于RDP三組，RP、RD組也分別高于RDP三組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。RDP1組與RDP2、RDP3組在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。RDP2組和RDP3組在任何時(shí)間點(diǎn)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.3 各組發(fā)生不良反應(yīng)、出現(xiàn)第一疼痛時(shí)間和1、24 h鎮(zhèn)痛藥物追加情況的比較 六組的不良反應(yīng)兩兩比較的結(jié)果顯示，R組的惡心、寒戰(zhàn)發(fā)生率要明顯高于RDP試驗(yàn)組，而心動(dòng)過緩發(fā)生率RDP3組高于其他各組，R組、RP組、RD組第一疼痛時(shí)間出現(xiàn)明顯比RDP各組早，1、24 h鎮(zhèn)痛藥物追加例數(shù)明顯高于RDP試驗(yàn)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。RDP各組組間鎮(zhèn)痛藥物追加兩兩比較，1 h鎮(zhèn)痛藥物追加三組無差別，但24 h追加鎮(zhèn)痛藥物RDP1組比RDP2組、RDP3組增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;RDP2組與RDP3組對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

2.4 各組患者呼吸恢復(fù)時(shí)間、拔管時(shí)間及拔管即刻OAA/S評分的比較 六組的呼吸恢復(fù)時(shí)間對比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但拔管時(shí)間RDP3組明顯延遲。拔管即刻OAA/S評分2級的病例比例RDP試驗(yàn)組高于對照組，其中RDP3組與RDP1組、RDP2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），RDP1組和RDP2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表4。

3 討論

瑞芬太尼導(dǎo)致的術(shù)后痛覺過敏不但存在于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[7-8]，臨床上也是備受關(guān)注的一個(gè)問題。術(shù)中靜脈泵注尤其是大劑量的瑞芬太尼后患者容易出現(xiàn)急性耐受和/或痛覺過敏，由此導(dǎo)致術(shù)后出現(xiàn)早期鎮(zhèn)痛治療效果不理想，繼而可能發(fā)展成長期慢性疼痛。因此，降低或預(yù)防瑞芬太尼誘發(fā)的痛覺過敏的發(fā)生具有重要的臨床意義[9]。瑞芬太尼導(dǎo)致痛覺過敏的機(jī)制很大可能與阿片受體改變、γ-氨基丁酸（GABA）受體減少以及NMDA受體系統(tǒng)的激活等有關(guān)。其中NMDA受體通路扮演著重要角色，瑞芬太尼通過激活阿片受體，使NMDA受體上的亞基組合發(fā)生了一定改變。瑞芬太尼輸注后快速上調(diào)NMDA受體，引起阿片類藥物的耐受，因此手術(shù)結(jié)束一旦停止輸入就很快引起痛覺過敏[10]。因此，臨床上迫切尋求有效緩解術(shù)后痛覺過敏的藥物和方法，且盡可能減少不良反應(yīng)。目前所知的藥物有右美托咪定、氯胺酮、小劑量納洛酮、帕瑞昔布等，而氯胺酮、納洛酮等由于自身的諸多缺點(diǎn)，臨床應(yīng)用已經(jīng)越來越少，而新型的右美托咪定和帕瑞昔布等無疑更受青睞[11]。右美托咪定的作用機(jī)制在于抑制NMDA受體突觸后電位，減少其興奮性，使疼痛刺激信號傳入減少，并通過興奮突觸前和突觸后α2受體的負(fù)反饋機(jī)制調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞膜的超極化，從而抑制痛覺神經(jīng)元的興奮性;同時(shí)右美托咪定也可作用于去甲腎上腺素能通路，抑制有害炎性遞質(zhì)的傳遞[12-13]。而帕瑞昔布鈉屬于環(huán)氧化酶2抑制藥，通過降低中樞和外周前列腺素的合成，從而抑制痛覺過敏的發(fā)生。更值得注意的是，帕瑞昔布鈉靜注后在體內(nèi)快速轉(zhuǎn)化成伐地昔布，后者對環(huán)氧化酶2的抑制作用是前者的兩萬多倍，因此其鎮(zhèn)痛作用非常強(qiáng)大。基于瑞芬太尼誘發(fā)痛覺過敏機(jī)制復(fù)雜，單純一種藥物不能很好預(yù)防的原理，而右美托咪定和帕瑞昔布針對痛覺過敏作用的是不同機(jī)制，也不存在配伍禁忌，因此臨床上聯(lián)合應(yīng)用不但能增強(qiáng)預(yù)防痛覺過敏的效果，而且能減少不良反應(yīng)的發(fā)生率。

本研究過程根據(jù)指南和臨床經(jīng)驗(yàn)選擇藥物使用[14-16]，采用的瑞芬太尼的術(shù)中維持劑量為

0.3 μg/（kg·min），此劑量高于臨床常用劑量，但在瑞芬太尼的安全范圍內(nèi)。而對照組術(shù)后VAS評分處于高分值，與鼻竇手術(shù)這種微創(chuàng)手術(shù)引起的輕微創(chuàng)傷不相符，這也間接證實(shí)瑞芬太尼引發(fā)了患者術(shù)后急性痛覺過敏。本研究將疼痛視覺模擬VAS評分的觀察時(shí)間選為術(shù)后15 min、30 min、1 h、2 h、6 h、12 h、24 h這幾個(gè)時(shí)間點(diǎn)，是根據(jù)耳鼻喉方面提供的相關(guān)數(shù)據(jù)提示，鼻內(nèi)鏡手術(shù)的術(shù)后疼痛一般在術(shù)后4 h后才可能達(dá)到高峰，而24 h后逐漸緩解[17]，因此本研究觀察的時(shí)間點(diǎn)可以較為系統(tǒng)準(zhǔn)確地評價(jià)患者術(shù)后疼痛的發(fā)生情況。本研究結(jié)果顯示右美托咪定+帕瑞昔布組術(shù)后VAS評分明顯小于對照組瑞芬太尼組、單純右美托咪定組、單純帕瑞昔布組，符合筆者的預(yù)期，說明右美托咪定和帕瑞昔布均具有抗瑞芬太尼誘發(fā)術(shù)后急性痛覺敏感的作用，且聯(lián)合用藥效果更佳。本研究用藥根據(jù)藥物作用疼痛模型和給藥劑量相關(guān)，符合藥物的藥動(dòng)學(xué)及藥代學(xué)特點(diǎn)[18]，二者聯(lián)用的效果評價(jià)對于臨床用藥具有一定的指導(dǎo)意義。另外，右美托咪定抑制痛覺過敏在一定范圍內(nèi)（本研究0.4～0.6 μg/kg）隨劑量增大而增強(qiáng)[19-20]。而研究結(jié)果顯示RDP2組和RDP3組在第一疼痛時(shí)間的出現(xiàn)時(shí)間，術(shù)后1 h內(nèi)鎮(zhèn)痛追加藥物的用量上并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而RDP2、RDP3組與RDP1組相比，術(shù)后24 h內(nèi)鎮(zhèn)痛藥物用量上減少，這些表明更大劑量的右美托咪定確實(shí)能更好地改善術(shù)后的急性疼痛。而RDP2組和RDP3組術(shù)后24 h鎮(zhèn)痛藥物用量上比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），證明右美托咪定改善急性疼痛的作用是具有天花板的封頂效應(yīng)。而從不良反應(yīng)發(fā)生率的絕對值上來看，RDP3組的惡心和竇性心動(dòng)過緩的發(fā)生率都要高于RDP2組和其他各組，拔管即刻OAA/S評分為2級的患者所占比率明顯增加，說明術(shù)前給予0.8 μg/kg的右美托咪定會(huì)影響術(shù)后患者的蘇醒。由此可見應(yīng)用右美托咪定的劑量增加到一定程度，可能會(huì)增加不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究對不同劑量右美托咪定聯(lián)合超帕瑞昔布預(yù)防瑞芬太尼導(dǎo)致的術(shù)后痛覺過敏的進(jìn)行對比研究分析，結(jié)果表明二者聯(lián)合應(yīng)用對于改善痛覺過敏的作用是確實(shí)有效，且效果隨右美托咪定劑量的增加而升高，尤其是對于急性疼痛，值得臨床推薦，但同時(shí)右美托咪定的應(yīng)用也存在封頂效應(yīng)，特別是對于后期疼痛，單純增加右美托咪定的劑量并沒有明顯改善鎮(zhèn)痛效果，反而會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，因此臨床用藥劑量的把控值得注意。

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（收稿日期：2019-10-15） （本文編輯：周亞杰）