嚴重多發傷并發毛細血管滲漏綜合征的危險因素分析

陳志華 吳雙華

多發性創傷是當今世界面臨的普遍社會和醫學問題，現代多發傷是指機體在單一機械致傷因素作用下，同時或相繼遭受≥2個解剖部位的創傷，其中至少有一處較嚴重［1］。多發傷致傷能量大，傷情涉及多系統、多臟器和多部位。既往簡明損傷定級標準（AIS）是公認的以解剖損傷為依據的損傷嚴重度定級法；損傷嚴重度評分法（ISS）是建立在AIS基礎上的多發傷損傷嚴重度定級法，ISS將人體分為頭頸（包括頸椎、窒息）、頜面、胸（包括胸椎、膈肌、溺水）、腹（包括腰椎）、四肢（包括骨盆、肩胛）、體表（包括裂傷、挫傷、燒傷、低溫、電擊傷）共6個區域，ISS值為三個最嚴重損傷部位AIS值的平方和，每區域只取一個最高值，不超過三個區域，范圍1～75分，并且提出應將多發傷解剖部位的區分統一到ISS的6分法上來［2］，ISS已成為多發傷診斷和傷情評估的常用工具。創傷嚴重評分（ISS）>16分者定義為嚴重多發傷［3］。早期救治得以生存的嚴重創傷患者在院內治療過程中仍然面臨各種并發癥的嚴重威脅，創傷并發癥的種類很多，作者在過去近5年的臨床實踐中發現：毛細血管滲漏綜合征（CLS）在嚴重多發傷患者中有較高的發生率。這種并發癥一旦出現，病情將更加復雜、危重。本研究旨在通過對近年來重癥醫學科收治的嚴重多發傷患者的臨床資料進行分析，探討嚴重創傷后毛細血管滲漏綜合征的易患因素，同時為該并發癥的早期診斷和積極防治提供依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年1月至2019年6月株洲縣第一人民醫院、株洲市中心醫院ICU住院時間≥2d的多發性創傷患者56例。出現CLS 22例，其中男14例，女8例，年齡20～80歲。將創傷后CLS的診斷標準確定為：創傷后數小時出現全身性水腫，24h內體重增加>3%或伴胸、腹腔積液，心包積液，同時存在低蛋白血癥，低血壓等血流動力學不穩定［4］。排除標準：（1）年齡≤18歲或≥80歲；（2）住院時間<48h及7d內自動出院、中途放棄治療或死亡的創傷患者；（3）并心源性、肝源性、腎源性全身水腫，神經源性肺水腫；（4）符合醫學倫理學標準。

1.2 方法 （1）臨床資料采集與實驗室數據收集：①采集患者的年齡、性別等基本資料；有創動脈置管同時采用Seldinger方法經頸內靜脈或者鎖骨下靜脈建立中心靜脈通路，使用換能器和壓力傳感器，連接多功能監護儀（儀器由理邦公司出產，型號：EDAN elite V5），測量并動態監測患者的MAP、CVP；②記錄每例患者自受傷至入院后急診手術的時間，入院后24h內評估損傷嚴重程度并采用ISS評分量化記錄，評估病情嚴重程度并予APACHII評分；③實驗室指標：根據病情采血送本院檢驗科統一檢測并動態監測血常規（含PLT）、電解質（含Ca2+）、血降鈣素原（PCT）、C反應蛋白（CRP）、血漿白蛋白（ALB）、血糖（BS），血乳酸通過ICU病房使用血氣分析儀（型號：GEM.Premier3000，美國IL公司生產），用電極法測定動脈血氣分析獲取，白介素-6（IL-6）通過酶聯免疫吸附法ELISA，使用全自動流式細胞分析儀（規格型號：FACSCALIBUR）檢測；④計算毛細血管滲漏指數（CLI），定義為CRP（mg/dl）與血清白蛋白（g/L）的比值×100［5］；⑤判斷創傷性凝血病依據本院檢驗科開展的常規凝血功能指標：PT、APTT、凝血酶時間（TT）、國際標準化比值（INR）、凝血酶原時間比值、血小板計數和纖維蛋白原濃度等。通常認為在嚴重創傷后存在以下狀態即可診斷創傷性凝血?。篜T>18s、APTT>60s、TT>15s（ 較 正 常 上 限 延 長 >50%）、INR≥1.5或PT比值>1.2、血小板<100×109/L、纖維蛋白原<1.0g/L［6］；⑥以上各項檢驗數據選擇患者入住ICU后24h內最差值；⑦所有患者均給予止血，成分輸血，呼吸循環支持，維持尿量>0.5ml/（kg·h）等常規救治措施。（2）分組：根據患者入院后7d內是否出現毛細血管滲漏綜合征分為滲漏組和非滲漏組2組，比較兩組患者入住ICU后24h內上述各項臨床資料和實驗室指標。

1.3 統計學方法 采用SPSS 17.0統計軟件。計數資料采用χ2檢驗，計量資料用（）表示，用t檢驗。采用Logistic回歸分析篩選影響嚴重多發傷并發毛細血管滲漏綜合征的危險因素，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者入住ICU 24h內各項參數比較 見表1。

表1 兩組患者的各項臨床特征參數比較（）

表1 兩組患者的各項臨床特征參數比較（）

臨床指標 滲漏組（n=22） 非滲漏組（n=34） χ2 /t值 P值男/女（n） 14/8 20/14 0.130 0.719創傷性凝血病比例［n（%）］ 95（22） 25（74） 4.377 0.036年齡（歲） 47.68±10.46 44.46±10.50 1.061 0.294受傷至手術時間（h） 1.83±0.58 1.61±0.48 1.437 0.158 MAP（mmHg） 61.82±5.33 60.04±4.92 1.202 0.236 CVP（mmHg） 5.32±1.04 5.19±0.98 0.431 0.669 PCT（ng/ml） 1.02±0.62 1.00±0.87 0.111 0.912血乳酸（mmol/L） 4.01±1.59 3.64±1.10 0.963 0.340 PLT（109/L） 78.50±25.77 97.81±33.87 -2.189 0.034 BS（mmol/L） 14.33±1.20 13.51±1.38 2.171 0.035 Ca2+（mmol/L） 0.85±0.09 0.93±0.13 -2.222 0.031 IL-6（pg/ml） 634.23±182.54 351.27±145.65 5.973 0.000 CLI 76.69±16.98 53.91±20.97 4.085 0.000 ISS評分（分） 35.73±4.84 23.46±6.19 7.539 0.000 APACHII評分（分） 33.45±3.61 26.35±6.84 4.381 0.000

2.2 嚴重多發傷患者發生毛細血管滲漏綜合征的單因素分析 血小板減少、高血糖、低鈣血癥、IL-6增高、高CLI以及高ISS分值、高APACHII分值是嚴重多發傷并發毛細血管滲漏綜合征的單因素危險因素，見表2。

表2 嚴重多發傷患者發生毛細血管滲漏綜合征的單因素分析

2.3 多因素回歸分析 IL-6水平、CLI大小以及ISS分值、APACHII分值是嚴重多發傷并發毛細血管滲漏綜合征的多因素危險因素，見表3。

表3 嚴重多發傷并發毛細血管滲漏綜合征的多因素Logistic回歸分析

3 討論

隨著創傷急救體系的不斷完善和救治技術的日益提高，因創傷直接導致的死亡雖已有明顯減少，但是早期救治得以生存的嚴重創傷患者在院內治療過程中仍然面臨各種并發癥的嚴重威脅。CLS是嚴重創傷后常見并發的臨床綜合征，其所致的重要臟器功能損害將嚴重影響患者的預后，因而越來越受到重癥醫學科醫師的關注。CLS是創傷后繼發的毛細血管內皮損傷，通透性增加，血管內血漿蛋白等大分子物質滲漏到組織間隙，出現低蛋白血癥、有效循環血容量不足，導致低血容量性休克、急性腎缺血等的臨床綜合征［7］。CLS的發生與重癥患者病情加重而進入多器官功能障礙綜合征（MODS）階段有關，CLS也可能是MODS的表現之一，嚴重時可發生多器官功能衰竭（MOF）［8］。本研究顯示，嚴重多發傷創傷并發CLS發生率達39.3%，CLS一旦發生，使患者病情急劇惡化，導致治療困難，病死率增加。因此，臨床工作者應注意重點監測，深化對創傷后CLS危害的認識，增強對嚴重多發傷并發CLS的各種危險因素的充分了解和知曉。

本資料結果顯示，滲漏組和非滲漏組患者在性別、年齡、受傷至手術時間、MAP、CVP及血PCT、血乳酸方面差異均無統計學意義。創傷性凝血病在滲漏組的發病率高于非滲漏組，其原因考慮與患者創傷嚴重程度存在相關，但在Logistic回歸分析中明確凝血病不是并發CLS的危險因素。蘇俊等［9］研究認為，入院時患者的呼吸和腎臟功能狀態影響CLS患者的預后。已有研究表明，CLS是過度的炎癥反應對血管內皮細胞損傷導致毛細血管通透性增加［10］。

嚴重多發傷患者由于血管內皮細胞損傷引起凝血功能紊亂導致血小板過度消耗，凝血功能紊亂又可以加重血管內皮細胞的損傷。PLT減少既可以是引起CLS的原因，也可以是CLS病情發展的結果［11］。與此同時，患者血清鈣降低，低鈣血癥會造成反常的鈣離子內流，促使血管壁彈性纖維和內皮細胞鈣化、變性、損傷，而血管內皮細胞損傷又可分泌內皮素和某些激活因子，其中血管內皮生長因子還可通過激活微血管內皮細胞上受體依賴的鈣通道，增加內皮細胞胞質鈣離子的濃度，引起細胞漿內暫時性鈣離子集聚，導致血管通透性升高，毛細血管滲漏癥狀加重［12］。嚴重多發傷患者經常出現應激性高血糖，高血糖會造成血管內皮細胞的損傷，且血糖的持續升高引起SIRS加重，繼而導致CLS［13］。本資料顯示，PLT減少、低鈣血癥、高血糖為嚴重多發傷并發CLS的危險因素，其機制如上述。在進一步的多因素Logistic回歸分析中，上述三項指標未被證實為獨立的危險因素，考慮上述指標可能受更多的其他因素（如手術、感染等）影響。另外，多發傷患者病情比較復雜，入住ICU后接受諸如成分輸血、補液、控制高血糖、糾正電解質紊亂等治療措施，且干預治療程度不同。

創傷后常發生應激反應，而重癥創傷作為刺激源可在極短的時間內啟動傷者的應激防御機制，諸如內分泌激素、體液和細胞免疫應答機制等。這些劇烈的應激反應常可造成全身重要臟器的功能障礙，同時也會出現嚴重的免疫系統紊亂，激活單核巨噬細胞系統，釋放大量的IL-6、TNF-ɑ等促炎性細胞因子，進一步激活多形核白細胞和內皮細胞等效應細胞，刺激釋放氧自由基、血栓素A2、前列腺素I2等炎性介質，形成“瀑布效應”，引起全身性炎性反應綜合征（SIRS）。組織受損部位肥大細胞也會通過旁分泌方式釋放組胺和緩激肽，改變組織血管通透性，放大全身炎癥反應［14］。創傷病情的進展以及SIRS的發生，與機體的一些炎癥介質特別是IL-6等密切相關。IL-6是神經-內分泌-免疫系統的介質之一，具有促炎、抗炎反應的雙重效應。本資料顯示，嚴重多發傷并發CLS患者發病24h內的IL-6水平明顯高于非滲漏組，與近年的臨床文獻［15］表明：創傷后早期（24h內）血清IL-6濃度明顯升高，可用于創傷后并發癥的預測這一結論相符。C-反應蛋白（CRP）也是機體炎癥反應的敏感指標，在嚴重創傷后異常增高。在預測炎癥反應強度方面，IL-6和CRP有較高的特異性和敏感性。目前已知，glycocalyx是位于血管腔內覆蓋在內皮細胞表面上的一層網狀結構，由糖蛋白、蛋白聚糖、透明質酸、硫酸化肝素和硫酸化軟骨素等組成，存在于全身所有血管之中，而內皮多糖蛋白復合物層（EGL）則是對這層結構的統稱，EGL可能承載血管屏障的絕大部分功能，創傷、缺氧、缺血/再灌注損傷均可導致EGL結構破壞，進而損害血管內皮組織的一系列重要生理功能，許多炎癥介質如CRP對EGL有破壞作用［16］，從而對毛細血管滲漏的發生有較合理的解釋［17］。正常生理條件下，血漿蛋白不能透過毛細血管進入組織間隙。當機體在遭受嚴重創傷的病理狀態下，因為劇烈的炎癥反應導致血管內皮細胞受損，內皮多糖蛋白復合物層（糖萼）遭到破壞，細胞間距離及血管通透性增加，血漿中清蛋白等大分子物質滲漏出毛細血管。最近亦有研究顯示，在創傷或者手術等炎癥條件下，內皮糖萼損傷降低血管屏障功能，導致血漿蛋白外滲［18］。同時由于創傷后血液大量丟失，蛋白質分解代謝增強，中重度應激時體內蛋白分解率的增加大于合成率，上述諸多原因導致低蛋白血癥出現，血漿膠體滲透壓下降。CLI是臨床上用于評估毛細血管通透性的指標，其值的大小取決于C-反應蛋白與血漿白蛋白的比值，其結合CRP與ALB兩者的優勢，求取簡單、快捷、方便。嚴重多發傷時，炎性介質和炎癥因子的過度釋放與活化，導致全身多系統失控的毛細血管滲漏從而出現CLS。CLI越高，血管通透性越大，毛細血管滲漏越嚴重，因而其是預測CLS最實用、最有效的指標。ISS是最常用的創傷評分，分值越高，傷情越重，其反映機體初始的解剖學損傷嚴重程度。APACHII能較好地反映患者嚴重創傷后機體的生理學功能，且評分內容包括SIRS的診斷指標。創傷病情越重，炎癥反應更劇烈，毛細血管通透性更強，CLS的發生率更高。臨床實踐中，聯合應用ISS和APACHII對于創傷病情嚴重程度具有較好的評估價值，對于創傷后并發CLS具有良好的預測能力。本資料顯示：IL-6、CLI以及ISS評分、APACHII評分是預測嚴重多發傷并發CLS的獨立危險因素。