右美托咪定復(fù)合布托啡諾在ICU患者持續(xù)鎮(zhèn)靜中的應(yīng)用

陳勢(shì) 陶真 林忠宇

ICU患者由于處在自身嚴(yán)重疾病、感知疼痛、環(huán)境封閉、陌生恐懼等因素影響下，更易引發(fā)心理應(yīng)激，滋生焦慮、煩躁情緒，甚至發(fā)生譫妄。流行病學(xué)研究顯示，ICU患者譫妄發(fā)生率達(dá)35%［1］，給予適當(dāng)?shù)逆?zhèn)靜藥物，以減少不良因素對(duì)患者感官的影響，對(duì)提高其治療依從性、情緒穩(wěn)定性有重要意義，其中右美托咪定作為高選擇性的α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，鎮(zhèn)靜效果較為突出，然而單獨(dú)用藥劑量與鎮(zhèn)靜程度不易控制，需復(fù)合其他藥物強(qiáng)化藥物作用，但由于復(fù)合用藥是否增加譫妄發(fā)生率仍缺乏循證依據(jù)。本文探討Dex復(fù)合布托啡諾應(yīng)用于ICU患者的鎮(zhèn)靜效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年3月至2019年2月本院ICU患者82例。按照隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組與對(duì)照組各41例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合ICU收治標(biāo)準(zhǔn)且預(yù)計(jì)入住時(shí)間≥ 48h；（2）年齡25～88歲；（3）美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（ASA）分級(jí)為Ⅰ～Ⅱ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在心臟傳導(dǎo)阻滯等導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)控制不良因素；（2）合并精神、心理疾患，或長(zhǎng)期服用抗抑郁、激素類(lèi)藥物；（3）伴有肝腎功能障礙或?qū)ρ芯克盟幬镉羞^(guò)敏反應(yīng)；（4）自其他醫(yī)院ICU轉(zhuǎn)入；（5）妊娠期或哺乳期婦女。觀察組男19例，女22例；年齡25～87歲，平均（58.2±8.4）歲。體重（63.7±9.5）kg；急性生理與慢性健康（APACHE）Ⅱ評(píng)分（18.6±3.2）分。ASAⅠ級(jí)14例、Ⅱ級(jí)27例。對(duì)照組男21例，女20例；年齡28～88歲，平均（58.9±8.0）歲。體重（63.9±9.8）kg；APACHEⅡ評(píng)分（18.9±3.1）分；ASAⅠ級(jí)12例、Ⅱ級(jí)29例。兩組一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），可比性充分。本項(xiàng)目經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，家屬簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法 對(duì)照組患者給予芬太尼0.05～0.10mg誘導(dǎo)后，維持微量泵注芬太尼2μg/（kg·h）+右美托咪定 0.5～0.7μg/（kg·h）。觀察組給予布托啡諾10μg/kg后，維持微量泵注布托啡諾20μg/（kg·h）+右美托咪定 0.5～0.7μg/（kg·h）；鎮(zhèn)靜給藥時(shí)間≥48h。

1.3 觀察指標(biāo) 于給藥前及給藥后30min、3h、9h、24h、48h時(shí)，記錄患者心電監(jiān)護(hù)儀心率（HR）與平均動(dòng)脈壓（MAP）作為血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。于給藥后48h時(shí)，讀取腦電雙頻指數(shù)（BIS）評(píng)估患者催眠深度，以Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分評(píng)估患者鎮(zhèn)靜程度［2］，該評(píng)分以2分為清醒且能安靜合作，分?jǐn)?shù)越高表示鎮(zhèn)靜程度越大；觀察藥效達(dá)標(biāo)時(shí)間、停止給藥后意識(shí)恢復(fù)時(shí)間、停止給藥后拔管時(shí)間、48h內(nèi)丙泊酚使用劑量、住ICU時(shí)間作為用藥相關(guān)指標(biāo)，其中以Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分達(dá)2～4分同時(shí)重癥監(jiān)護(hù)疼痛觀察工具（CPOT）評(píng)分達(dá)0～3分可視為藥效達(dá)標(biāo)［3］；采用ICU意識(shí)模糊評(píng)估法（CAMICU）評(píng)估患者譫妄發(fā)生情況［4］，首先根據(jù)過(guò)去24h內(nèi)意識(shí)狀態(tài)急性改變或波動(dòng)情況篩選出陽(yáng)性患者，然后對(duì)上述陽(yáng)性患者評(píng)估注意力障礙，存在注意力障礙的患者進(jìn)一步評(píng)估其意識(shí)水平改變，如意識(shí)水平改變?yōu)殛?yáng)性，則判定為譫妄發(fā)生，如為陰性，則繼續(xù)評(píng)估思維混亂情況，思維混亂為陽(yáng)性時(shí)，同樣判定為譫妄發(fā)生；記錄患者48h內(nèi)藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況，并將上述數(shù)據(jù)納入統(tǒng)計(jì)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間比較用Pearson卡方檢驗(yàn)、連續(xù)校正卡方檢驗(yàn)或Fisher精確概率法；計(jì)量資料通過(guò)Bartlett方差齊性及Kolmogorov-Smirnov正態(tài)性檢驗(yàn)，均已證實(shí)具備參數(shù)檢驗(yàn)特性，以（）表示，多時(shí)間點(diǎn)比較采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)方差分析，組間同一時(shí)間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較 見(jiàn)表1。

表1 兩組患者給藥前后血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較（）

表1 兩組患者給藥前后血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較（）

注：與給藥前比較，*P<0.05

指標(biāo) 組別 n 給藥前 給藥后30min 給藥后3h 給藥后9h 給藥后24h 給藥后48h HR（次/min）觀察組 41 89.8±7.2 80.5±7.8* 81.9±7.0* 82.8±7.6 85.4±7.5* 85.9±7.3*對(duì)照組 41 90.3±7.5 78.2±8.0* 80.1±7.8* 81.2±7.3* 84.0±7.4* 85.1±7.2*t值 0.308 1.318 1.100 0.972 0.851 0.500 P值 0.759 0.191 0.275 0.334 0.397 0.619 MAP（mmHg）觀察組 41 91.1±10.7 85.3±12.3* 86.1±11.9*86.1±11.7*87.2±11.8*88.3±10.9*對(duì)照組 41 91.5±10.8 82.9±12.6* 84.5±12.2*84.2±11.4* 85.3±11.6*87.2±10.3*t值 0.168 0.873 0.601 0.745 0.735 0.470 P值 0.867 0.385 0.549 0.459 0.464 0.640

2.2 兩組患者催眠深度、鎮(zhèn)靜程度及給藥相關(guān)指標(biāo)比較 見(jiàn)表2。

表2 兩組患者催眠深度、鎮(zhèn)靜程度及給藥相關(guān)指標(biāo)比較（）

表2 兩組患者催眠深度、鎮(zhèn)靜程度及給藥相關(guān)指標(biāo)比較（）

住ICU時(shí)間(d)觀察組 41 71.4±5.3 2.6±0.7 27.6±7.4 44.2±9.6 102.4±23.9 38.3±9.6 3.8±0.7對(duì)照組 41 72.7±5.8 2.9±0.9 34.8±8.2 61.7±15.9 129.3±27.1 45.9±11.2 4.2±0.5 t值 1.059 1.685 4.174 6.033 4.767 3.299 2.977 P值 0.293 0.096 <0.001 <0.001 <0.001 0.001 0.004組別 n BIS Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分(分)藥效達(dá)標(biāo)時(shí)間(min)停止給藥后意識(shí)恢復(fù)時(shí)間(min)停止給藥后拔管時(shí)間(min)48h內(nèi)丙泊酚使用劑量(mg)

2.3 兩組患者譫妄發(fā)生情況比較 見(jiàn)表3。

表3 兩組患者CAM-ICU評(píng)估結(jié)果比較［n（%）］

2.4 兩組患者其他藥物不良反應(yīng)比較 嚴(yán)重嗆咳患者暫停給藥，重新建立氣道給氧，嚴(yán)密監(jiān)控血氧飽和度，可見(jiàn)氧合狀態(tài)尚可且癥狀有所緩解，再重新給藥；其余藥物不良反應(yīng)較為輕微，暫停給藥數(shù)分鐘內(nèi)癥狀緩解，再重新給藥。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者其他藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較［n（%）］

3 討論

右美托咪定產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用的藥理機(jī)制有賴(lài)于興奮藍(lán)斑突觸前α2受體，抑制去甲腎上腺素合成而產(chǎn)生，由于能產(chǎn)生交感神經(jīng)阻滯，可導(dǎo)致血壓與HR降低，但降幅均在可控水平，無(wú)需接受任何額外干預(yù)措施即可令患者生命體征恢復(fù)如常，且多數(shù)患者對(duì)Dex耐受性良好，不易產(chǎn)生呼吸抑制，已在ICU鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛及抗焦慮治療中獲得廣泛應(yīng)用。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，右美托咪定鎮(zhèn)靜效果類(lèi)似于自然睡眠的催眠，腦電圖記錄顯示患者持續(xù)在生理睡眠第二階段，易被喚醒，相較于苯二氮卓類(lèi)藥物，患者呼吸與循環(huán)系統(tǒng)均更為穩(wěn)定，可減少譫妄發(fā)生率，同時(shí)避免心動(dòng)過(guò)速或高血壓［5］。本資料結(jié)果顯示，兩組給藥后HR、MAP水平均有相似幅度的減少趨勢(shì)，且用藥期間BIS、Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分及譫妄、呼吸抑制、低血壓、心動(dòng)過(guò)緩發(fā)生率差異也較小，表明右美托咪定無(wú)論復(fù)合布托啡諾或是芬太尼，均可獲得較為理想的鎮(zhèn)靜效果，患者血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性控制良好，且譫妄發(fā)生率均較小，因此均適用于ICU患者鎮(zhèn)靜用藥。有學(xué)者認(rèn)為，右美托咪定可抑制興奮性氨基酸釋放與細(xì)胞凋亡基因表達(dá)，降低氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)活性，從而保護(hù)重要器官正常功能，并借助抑制去甲腎上腺素釋放避免神經(jīng)元損傷，促進(jìn)自然睡眠，減少譫妄發(fā)生率，聯(lián)合用藥可一定程度減少右美托咪定劑量，但并不增加譫妄發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［6］。

布托啡諾屬于典型的混合型阿片類(lèi)受體激動(dòng)-拮抗劑，作用受體活性比例分別為κ∶μ∶δ=25∶4∶1［7］，因此兼具鎮(zhèn)痛與鎮(zhèn)靜作用，目前已在術(shù)后自控鎮(zhèn)痛方面獲得廣泛應(yīng)用。相關(guān)研究表明，布托啡諾能對(duì)μ受體產(chǎn)生激動(dòng)-拮抗作用，因此可競(jìng)爭(zhēng)抑制其他阿片藥物通過(guò)結(jié)合μ受體而產(chǎn)生的嗆咳反應(yīng)，且競(jìng)爭(zhēng)效果與布托啡諾劑量密切相關(guān)［8］。本資料結(jié)果顯示，觀察組用藥期間嚴(yán)重嗆咳、惡心/嘔吐發(fā)生率均顯著較對(duì)照組低，提示右美托咪定復(fù)合布托啡諾可有效降低嗆咳反應(yīng)及消化道反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，相較于右美托咪定復(fù)合芬太尼方案安全性更為突出。部分學(xué)者提出，布托啡諾相比阿片類(lèi)藥物能有效避免嗆咳，保護(hù)呼吸系統(tǒng)功能，減少I(mǎi)CU患者機(jī)械通氣時(shí)間，并減少拔管時(shí)的氣道循環(huán)應(yīng)激反應(yīng)，此外還對(duì)胃腸活動(dòng)與平滑肌痙攣影響更小，是更適宜于身體狀況較差患者的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛方案。由于右美托咪定半衰期較長(zhǎng)，隨著應(yīng)用時(shí)間增加，患者體內(nèi)藥物潴留難以避免，過(guò)度鎮(zhèn)靜與撤機(jī)困難風(fēng)險(xiǎn)增高，應(yīng)聯(lián)合以短效鎮(zhèn)靜藥物減少藥物依賴(lài)性。本資料結(jié)果還顯示，觀察組藥效達(dá)標(biāo)時(shí)間、停止給藥后意識(shí)恢復(fù)時(shí)間、停止給藥后拔管時(shí)間、48h內(nèi)丙泊酚使用劑量及住ICU時(shí)間均顯著較對(duì)照組少，表明右美托咪定復(fù)合布托啡諾可快速達(dá)到預(yù)期的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果，且藥物代謝與廓清也更為迅速，有助于縮短患者用藥時(shí)間與清醒時(shí)間，可更快恢復(fù)身體機(jī)能并轉(zhuǎn)出ICU。蔡日生等［9］認(rèn)為，布托啡諾高效激動(dòng)κ受體的能力使其能發(fā)揮較強(qiáng)的脊髓水平鎮(zhèn)痛與內(nèi)臟鎮(zhèn)痛效果，且少見(jiàn)消化道不良反應(yīng)，因此尤其適宜于消化道手術(shù)鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜給藥，能有效減少胃鏡下食管靜脈曲張?zhí)自g(shù)后疼痛，與右美托咪定聯(lián)合能取得更為突出的鎮(zhèn)靜滿意度，具有較高臨床推廣價(jià)值。