不同劑量辛伐他汀治療急性冠狀動脈綜合征臨床評價*

劉士欣，施永杰，李世珍

（1. 河北省石家莊市元氏縣醫(yī)院，河北 石家莊 051130； 2. 河北省邢臺市寧晉縣醫(yī)院，河北 邢臺 055550）

急性冠狀動脈綜合征（ACS）是臨床常見的心血管類疾病，以冠狀動脈（簡稱冠脈）粥樣硬化斑塊的形成與破裂為主要病理表現(xiàn)，硬化斑塊破裂后在冠脈血管中形成血栓，使心肌供血不足，出現(xiàn)缺血壞死，從而導(dǎo)致心絞痛、心肌梗死等嚴(yán)重的心血管事件[1-2]。其臨床表現(xiàn)為胸痛、胸悶、心律失常、心力衰竭等，甚至猝死[3]。動脈粥樣硬化斑塊的破裂、缺損等引起冠狀動脈的出血、血栓形成和冠狀動脈的阻塞是ACS 發(fā)病的主要病理基礎(chǔ)，炎性因子、血管內(nèi)皮功能障礙及影響斑塊不穩(wěn)定的其他細(xì)胞因子在ACS 發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用，這也為ACS 的治療提供了新的作用靶點[4-5]。目前，ACS 的藥物治療中以溶栓、抗血小板、抗凝、調(diào)脂等為主。他汀類藥物為臨床常用的調(diào)脂藥物，且具有改善血管內(nèi)皮功能、抗感染、穩(wěn)定斑塊等作用[6-7]。本研究中比較了在常規(guī)治療基礎(chǔ)上以不同劑量辛伐他汀治療ACS 的臨床療效。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中國醫(yī)師協(xié)會急診醫(yī)師分會《急性冠脈綜合征急診快速診療指南》[8]診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)心電圖檢查、冠狀動脈造影術(shù)等確診；首次發(fā)病；精神狀態(tài)、認(rèn)知功能正常，能配合治療；對本研究擬用藥物無過敏反應(yīng)和禁忌證。本研究方案符合《赫爾辛基醫(yī)學(xué)宣言》中的醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求，患者或其家屬簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：其他心腦血管疾病；嚴(yán)重感染、炎癥疾病、自身免疫性疾病；基礎(chǔ)資料、臨床資料不完整或缺失；妊娠期或哺乳期；惡性腫瘤。

脫落/剔除標(biāo)準(zhǔn)：中途自愿退出本研究；未按本研究治療方案服藥；隨訪或療效評估期間失訪。

病例選擇與分組：選取元氏縣醫(yī)院2017 年3 月至2019 年3 月收治的ACS 患者126 例，隨機分為A組、B 組、C 組，各42 例。3 組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 3 組患者一般資料比較（n=42）

1.2 方法

3 組患者均予ACS 常規(guī)治療，即依諾肝素鈉注射液（賽諾菲＜北京＞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20170268，規(guī)格為每支0.2 mL ∶2 000 AⅩa IU）皮下注射，每次1 支，每日2 次；阿司匹林腸溶片（沈陽奧吉娜藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20065051，規(guī)格為每片100 mg）口服，每次1 片，每日1 次；硝酸異山梨酯片（上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31021370，規(guī)格為每片5 mg）口服，每次3 片，每日3 次。在此基礎(chǔ)上，A 組、B 組患者分別給予40 mg 和20 mg 辛伐他汀片（康普藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093910，規(guī)格為每片10 mg），晚間睡前口服，均連續(xù)治療1 周。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：采用Vivid i 型彩色多普勒超聲診斷儀（美國GE 公司）檢測患者治療前后的心功能指標(biāo)，包括左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室收縮末期內(nèi)徑（LVESd）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDd）。治療前后采集空腹靜脈血，常規(guī)離心，分離得血清，采用放射免疫分析法，以ADVIA Centaur CP 型全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（德國Siemens 公司）檢測內(nèi)皮素（ET）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）水平。試劑盒購自上海羅氏診斷試劑公司，嚴(yán)格按儀器操作規(guī)程和試劑盒說明書要求操作。

療效判定[9]：顯效，胸部不適、心悸、氣急、煩躁、心絞痛等各項臨床癥狀均完全消失，心功能分級提高不小于2 級；有效，臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，心功能分級提高1 級；無效，臨床癥狀無明顯改善，心功能分級無提高。總有效=顯效+有效。

安全性：觀察患者治療期間惡心嘔吐、食欲下降、出血、腹瀉等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件分析。計量資料以表示，兩組間比較行t檢驗，三組間比較行F檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，多組間兩兩比較行χ2檢驗。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2 至表5。

表2 3 組患者臨床療效比較[例（% ），n=42]

表3 3 組患者心功能指標(biāo)比較（±s，n=42）

表3 3 組患者心功能指標(biāo)比較（±s，n=42）

注：與本組治療前比較，△P ＜0.05。表4 同。

組別LVEF（%） LVESd（mm） LVEDd（mm）A 組B 組C 組t 值 P 值治療前39.11±6.20 40.54±6.46 40.08±6.40 1.035 0.304治療后56.92±7.17△52.79±7.04△46.97±7.15△6.368 0.000治療前52.37±6.35 51.52±6.52 51.01±6.12 0.999 0.321治療后38.12±6.07△42.45±6.08△46.17±6.44△5.895 0.000治療前63.43±6.21 62.45±6.50 62.78±6.45 0.706 0.482治療后47.34±6.50△52.09±6.52△55.81±6.57△5.939 0.000

表4 3 組患者細(xì)胞因子水平比較（±s，n=42）

組別ET（ng/L） VEGF（ng/L） MMP-9（μg/L）A 組B 組C 組t 值 P 值治療前98.34±12.38 97.12±11.49 98.92±11.33 0.691 0.492治療后59.73±8.23△63.71±8.93△69.72±9.37△5.191 0.000治療前352.12±46.86 356.93±47.91 359.74±49.29 0.726 0.470治療后189.31±21.34△199.74±24.37△216.39±28.71△4.906 0.000治療前83.40±9.92 82.71±9.51 82.08±9.45 0.624 0.534治療后42.63±6.50△48.12±6.91△54.76±6.57△8.506 0.000

表5 3 組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%），n=42]

3 討論

ACS 發(fā)病多受體內(nèi)血流因素和炎性反應(yīng)的影響，血脂水平改變加快動脈粥樣硬化，并導(dǎo)致斑塊形成，隨著病情的進展，硬化斑塊破裂在血管中形成血栓和各種栓塞性物質(zhì)，影響心肌的血流供應(yīng)，造成患者心肌缺血缺氧。血管內(nèi)皮的損傷、新生血管的生成及炎性介導(dǎo)反應(yīng)等均在ACS 發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用，他汀類藥物為羥甲基戊二酰輔酶A 還原酶抑制劑，是臨床常用調(diào)脂藥，可顯著改善膽固醇、低密度脂蛋白水平[10]。

本研究結(jié)果顯示，A 組及B 組的總有效率均明顯高于C 組，且A 組明顯高于B 組，表明辛伐他汀的輔助應(yīng)用能進一步提高ACS 的治療效果。這是因為辛伐他汀能有效改善機體的血脂水平，降低動脈粥樣硬化程度，減少斑塊的形成[11]。治療后，A 組、B 組患者LVEF 明顯高于C 組，而LVESd 和LVEDd 均明顯低于C 組，且A 組各指標(biāo)明顯優(yōu)于B 組，表明辛伐他汀能改善患者的心功能，且該效應(yīng)呈劑量相關(guān)性。辛伐他汀通過調(diào)整機體的血脂水平，改善血液中斑塊性物質(zhì)的狀態(tài)，減少血小板的聚集，改善患者的心肌供血功能，恢復(fù)和提高患者的心功能指標(biāo)[12]。

ACS 發(fā)生后，動脈粥樣硬化斑塊的破裂會引起心肌缺血缺氧，進一步導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷。ET 是血管內(nèi)皮中調(diào)節(jié)心血管功能的重要因子，血管內(nèi)皮損傷后，會刺激ET 的分泌和釋放，產(chǎn)生強大的縮血管效應(yīng)，造成心肌供血不足，加重ACS。VEGF 是新生血管的主要調(diào)節(jié)因子，當(dāng)ACS 發(fā)生后，血管內(nèi)皮功能的損傷繼發(fā)出現(xiàn)斑塊內(nèi)血管新生，VEGF 水平升高促進冠狀內(nèi)皮細(xì)胞分裂和增殖，促使冠脈側(cè)支循環(huán)增加及新生毛細(xì)血管形成，新生血管的穩(wěn)定性弱，增加了血管破裂出血的可能性。ACS的發(fā)病過程也是一個炎性反應(yīng)過程，不穩(wěn)定斑塊內(nèi)聚集著大量炎性細(xì)胞，特別是巨噬細(xì)胞，能產(chǎn)生大量MMP，從而導(dǎo)致斑塊破裂[13-14]。本研究中，治療后A 組及B 組患者的ET，VEGF，MMP -9 水平均明顯低于C 組，且A 組各指標(biāo)明顯優(yōu)于B 組。表明辛伐他汀能改善患者的各項細(xì)胞因子水平，降低血管內(nèi)皮損傷程度，下調(diào)ET水平，并通過穩(wěn)定硬化斑塊的狀態(tài)，改善局部心肌血流，減少冠脈側(cè)支循環(huán)和毛細(xì)血管的生成，從而降低VEGF水平。另外，辛伐他汀還可通過直接抑制炎性細(xì)胞的趨化作用抑制巨噬細(xì)胞MMP 的分泌，防止動脈粥樣斑塊破裂，發(fā)揮抗感染和穩(wěn)定斑塊的作用，從而降低MMP-9水平[15]。

本研究中，40 mg 劑量辛伐他汀對患者的臨床療效、心功能指標(biāo)、細(xì)胞因子水平改善效果均優(yōu)于20 mg，表明早期大劑量應(yīng)用辛伐他汀有較好輔助治療作用。40 mg 為辛伐他汀藥品說明書推薦的最大日劑量，故將該劑量作為本研究考察的上限。在用藥安全性方面，3 組患者不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，且均處于較低水平。

綜上所述，辛伐他汀治療ACS，能改善患者的心功能指標(biāo)，降低ET，VEGF，MMP-9 等細(xì)胞因子水平，且40 mg 辛伐他汀臨床療效優(yōu)于20 mg。