糖皮質激素聯(lián)合烏司他丁治療川崎病并冠狀動脈損傷臨床研究*

方之洪，周 慧，劉 春△，李敬之

（1. 湖北省隨州市中心醫(yī)院，湖北 隨州 441300； 2. 湖北省襄陽市中心醫(yī)院，湖北 襄陽 441021）

川崎?。↘D）是以5 歲以下幼兒為主要發(fā)病群體的皮膚黏膜淋巴結綜合征，患兒臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、楊梅舌、淋巴結腫大、皮疹、眼結膜充血等，可嚴重損害冠狀動脈（簡稱冠脈），導致后天性心臟病發(fā)生[1]。阿司匹林聯(lián)合大劑量人免疫球蛋白是當前公認治療KD 的有效方案，但大劑量應用人免疫球蛋白可能產生過敏反應及造成腎損害，增加血栓形成風險，且價格較貴，也不在醫(yī)保報銷范圍，會增加家庭醫(yī)療負擔，故臨床也?？紤]其他治療手段[2]。糖皮質激素是KD 常見輔助治療藥物，可阻斷患兒全身性炎性反應、縮短發(fā)熱病程，有利于降低冠脈損傷風險[3]。烏司他丁是對多種蛋白水解酶有抑制作用的糖蛋白，可抑制炎性因子釋放，清除氧自由基，從而保護血管內皮，被日本兒科心臟協(xié)會列為治療KD 的二線藥物[4]。本研究中以糖皮質激素聯(lián)合烏司他丁治療KD 并冠脈損傷，從癥狀體征改善、實驗室指標、經濟性等角度分析其臨床應用價值?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合第五屆國際川崎病會議制訂的KD診斷標準[5]；冠脈擴張Z 值（體表面積校正的冠脈管腔內徑）2 ～＜5；首次發(fā)病接受治療者；年齡≤7 歲。本研究經隨州市中心醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患兒家屬簽署知情同意書。

排除標準：非典型KD；心肌缺血，心力衰竭，嚴重感染，肝、腎功能不全，先天性心臟?。痪癞惓?；患兒對本研究擬用藥物過敏。

剔除/脫落標準：治療依從性差，無法取得隨訪配合；期間未遵醫(yī)囑，自行服用其他藥物；中途轉院或退出本研究。

病例選擇與分組：選取隨州市中心醫(yī)院2014 年3 月至2019 年3 月收治的KD 患兒70 例，按隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各35 例。兩組患兒一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患兒一般資料比較（n=35）

1.2 方法

兩組患兒入院后均予基礎治療，包括阿司匹林腸溶片（黑龍江龍德藥業(yè)有限公司，國藥準字H23021839，規(guī)格為每片300 mg），每日50 mg/kg，分2 ～3 次口服；雙嘧達莫片（廣東華南藥業(yè)集團有限公司，國藥準字H44020689，規(guī)格為每片25 mg）口服，每次25 mg，每日3 次；維生素E 膠丸（江西天海藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H36021227，規(guī)格為每粒50 mg）口服，每日20 mg/kg；體溫恢復正常72 h 后，阿司匹林腸溶片劑量減為每日5 mg/kg，頓服。對照組患兒于病程5 ～10 d 內加用靜注人免疫球蛋白（pH4）（成都蓉生藥業(yè)有限責任公司，國藥準字S19993042，規(guī)格為每瓶50 mL ∶2.5 g）2.0 g/kg靜脈注射，8 ～12 h 內沖擊治療1 次；若治療48 h 后體溫不降，再次給予2.0 g/kg 沖擊治療。觀察組患兒于病程5 ～10 d 內加用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（Pfizer Manufacturing Belgium NV，進口藥品注冊證號H20080284，規(guī)格為每支40 mg）靜脈滴注，每日15 mg/kg，連續(xù)3 d 后，改為醋酸潑尼松片（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H33021207，規(guī)格為每片5 mg）口服，每日1 ～2 mg/kg，4 周內減停；注射用烏司他丁（廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H19990134，規(guī)格為每瓶10 萬IU），每日1.5 萬IU/kg，分3 次靜脈注射，連續(xù)治療5 d；若治療5 d 后體溫仍未下降，加用靜注人免疫球蛋白（pH4）2.0 g/kg 沖擊治療。治療8 周后行心臟彩超檢查冠脈，結果正常者停止基礎治療藥物，結果異常者繼續(xù)用藥直到正常。

1.3 觀察指標

癥狀體征消退時間：觀察患兒發(fā)熱、淋巴結腫大、皮疹等癥狀體征消退時間。

冠脈Z 值：分別于治療前及治療1，8 周后，采用彩色多普勒超聲診斷儀（M5S 探頭、頻率3.5 ～5.0 MHz）檢測安靜狀態(tài)下患兒的冠脈內徑，探頭置胸骨左緣第3 ～4 肋間，顯示主動脈根部短軸切面，于3 點方向顯示左冠脈開口及主干，逆時針旋轉探頭，于10 ～11 點處探及右冠脈，測量舒張末期冠脈內徑，檢測3 次，取平均值，將患兒身長、體質量、冠脈內徑值等代入公式[6]，計算冠脈Z 值。

實驗室指標：分別于治療前及治療1，3 周后采集患兒外周靜脈血，檢測白細胞（WBC）計數(shù)、血小板（PLT）計數(shù)、紅細胞沉降率（ESR）、C 反應蛋白（CRP）水平。

經濟性：比較兩組患兒的補充治療情況、藥品費用及住院總費用。

安全性：觀察患兒治療期間不良反應發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 17.0 統(tǒng)計學軟件分析。計量資料以表示，兩組間比較進行獨立樣本t檢驗，組內多時間點比較行重復測量方差分析，兩兩比較行q檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗或連續(xù)校正χ2檢驗，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

結果見表2 至表6。

3 討論

KD 組織病理學改變表現(xiàn)為全身血管炎、血管內皮細胞壞死、中小型血管單核細胞浸潤等，目前其具體發(fā)病機制并未完全闡明，多認為與急性期免疫系統(tǒng)激活后炎性因子大量釋放，引發(fā)瀑布樣反應，造成血管炎性損傷有關[7]。冠脈損傷是KD 最常見并發(fā)癥，在結構變化上可表現(xiàn)為冠脈擴張、冠脈瘤形成，可致血栓形成、血管閉塞，最終引發(fā)心肌梗死甚至猝死[8]。KD 治療以藥物為主，目標為控制癥狀、促進擴張冠脈恢復、預防心血管并發(fā)癥，尋找安全、有效、經濟的治療方式尤為重要。

表2 兩組患兒癥狀體征消退時間比較（±s，d，n=35）

表2 兩組患兒癥狀體征消退時間比較（±s，d，n=35）

組別觀察組對照組t 值P 值發(fā)熱0.82±0.28 1.85±0.43 13.814 0.000淋巴結腫大3.42±0.61 3.25±1.13 0.908 0.366皮疹3.62±0.73 3.97±1.26 1.650 0.102黏膜充血1.35±0.57 1.28±0.36 0.730 0.467手足腫大4.29±1.41 4.14±0.82 0.648 0.519

表3 兩組患兒冠脈Z 值比較（±s，n=35）

表3 兩組患兒冠脈Z 值比較（±s，n=35）

注：與本組治療前比較，#P ＜0.05；與本組治療后1 周比較，*P ＜0.05。表4 同。

組別觀察組對照組t 值P 值治療前治療后1 周治療后8 周3.18 ±0.57 3.24 ±0.62 3.09 ±0.61 3.05 ±0.59 1.49 ±0.33#*1.43 ±0.36#*0.494 0.622 0.328 0.744 0.568 0.571

表4 兩組患兒實驗室指標比較（±s，n=35）

表4 兩組患兒實驗室指標比較（±s，n=35）

注：與對照組同時點比較，△P ＜0.05。

組別觀察組對照組時間治療前治療1 周后治療3 周后治療前治療1 周后治療3 周后WBC（×109/L）15.68±3.32 12.81±3.43#△10.18±2.46#*△15.11±3.74 11.06±3.68#8.31±2.94#*PLT（×109/L）352.75±56.61 482.65±71.56#406.54±68.54#*367.76±73.63 499.64±84.58#418.55±74.61#*ESR（mm/h）54.18±14.67 32.84±9.06#△12.18±3.25#*△52.29±15.41 43.56±10.18#24.71±5.12#*CRP（mg/L）67.83±19.58 16.64±4.21#7.74±2.38#*65.72±21.84 17.35±4.68#8.06±2.71#*

表5 兩組患兒補充治療情況、藥品費用及住院總費用比較（n=35）

表6 兩組患兒不良反應發(fā)生情況比較[例（%），n=35]

阿司匹林是KD 治療基礎藥品，因其良好的抗炎、退熱、抗血小板聚集作用，能幫助患兒快速退熱、減輕炎性癥狀，對于存在冠脈病變的患兒，聯(lián)合抗血小板聚集藥雙嘧達莫、抗氧化劑維生素E，能預防冠脈血栓形成，緩解冠脈損傷，從而降低心血管并發(fā)癥發(fā)生風險，但這些藥品改善冠脈擴張作用不明顯，故臨床常聯(lián)合其他藥物治療[8-9]。人免疫球蛋白沖擊治療是目前公認用于發(fā)熱急性期KD 的有效治療方法，通過其強大的毒素中和、免疫調節(jié)、炎性抑制等作用，可從源頭上消除致病因素，并抑制免疫活化及血管炎性反應，從而減輕血管內皮損傷、降低血小板源性生長因子釋放，最終改善冠脈損傷，減輕冠脈擴張程度、降低冠脈瘤發(fā)生風險[10]。但人免疫球蛋白也存在一定缺陷，如臨床有10% ～20%的患兒對其無反應；而大劑量應用會增加血液黏稠度，從而增加血栓形成風險；且其價格較貴，多數(shù)家庭難以承受[11]。糖皮質激素能作用于細胞膜糖皮質激素受體，阻斷受體活化、穩(wěn)定細胞膜，抑制多種細胞因子釋放，從而減輕炎性反應。有研究表明，糖皮質激素與阿司匹林聯(lián)合，無論是用于KD 初始治療，還是在使用人免疫球蛋白前應用，均能有效控制體溫，促進擴張的冠脈恢復，減輕冠脈病變程度[12]。烏司他丁能通過抑制中性粒細胞彈性酶活性，抑制中性粒細胞活性及多種炎性因子釋放，從而減輕血管內皮損傷，抑制血小板活化，改善血管內皮狀態(tài)，利于保護冠脈[13]。本研究中，觀察組患兒在基礎治療的同時，初始治療方案選擇甲潑尼龍（3 d 后改用潑尼松）聯(lián)合烏司他丁治療，結果患兒發(fā)熱消退時間較對照組更短，但兩組在淋巴結腫大、皮疹等癥狀體征消退時間上無明顯差異，說明糖皮質激素聯(lián)合烏司他丁用于KD 并冠脈損傷患兒的初始治療能迅速退熱，且在改善其他癥狀的療效上與人免疫球蛋白相近，與李曉婭等[14]的報道相似。

冠脈Z 值是用于評價冠脈病變的重要指標，較傳統(tǒng)直接采取冠脈內徑評估能減小個體差異造成的誤差，提高冠脈損傷診斷，KD 患兒冠脈無受累情況下冠脈Z 值應小于2[15]。本研究中患兒冠脈Z 值介于2 ～＜5，均存在一定冠脈擴張或小型冠脈瘤形成。治療后，兩組患兒冠脈Z 值均下降，但數(shù)值相當，提示糖皮質激素聯(lián)合烏司他丁或人免疫球蛋白治療均有利于減輕患兒冠脈損傷。

本研究中發(fā)現(xiàn)，兩組患兒的PLT 和CRP 變化無明顯差異，觀察組WBC 下降幅度小于對照組，可能與糖皮質激素促進骨髓中性粒細胞釋放及減少中性粒細胞從循環(huán)向血管外游走有關；ESR 下降幅度大于對照組，可能與糖皮質激素刺激骨髓造血系統(tǒng)，增加紅細胞、血紅蛋白、血小板等水平及血液黏稠度有關[16]。

本研究結果顯示，觀察組藥品費用、住院總費用均明顯低于對照組，兩組補充治療率、藥品不良反應總發(fā)生率無明顯差異。

綜上所述，糖皮質激素聯(lián)合烏司他丁治療KD 并冠狀動脈損傷，能縮短發(fā)熱病程，抑制冠脈擴張，利于ESR下降，且能減少藥品費用及住院總費用。