紫杉醇聯合替吉奧與奧沙利鉑聯合替吉奧在胃癌輔助化療中的比較研究

汪春梅，周國志

(南京醫科大學附屬逸夫醫院腫瘤內科, 江蘇 南京 210000)

胃癌(gastric cancer，GC)是一種致死率及復發率均較高的惡性腫瘤，研究指出，GC術后早期行輔助化療可改善患者預后[1]。替吉奧屬氟尿嘧啶類藥物，可在體內轉變為 5-氟尿嘧啶( 5-FU) 而起到抗腫瘤作用，研究證實，將其與紫杉醇等藥物聯用均可獲得較好的化療效果，并延長患者術后無進展生存期[2]。奧沙利鉑是一種可抑制DNA 合成，并產生細胞毒性基抗腫瘤活性的新型鉑類抗癌藥物，已被證實與替吉奧等藥物聯合使用，并提高晚期GC、結直腸癌患者生活質量[3]。但目前關于替吉奧分別聯合紫杉醇、奧沙利鉑的療效對比研究尚少。基于此，本研究對GC患者分別采用了替吉奧+紫杉醇及替吉奧+奧沙利鉑輔助化療，觀察分析不同化療方案對GC的療效，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料:選取2016年10月至2018年10月我院診治的GC晚期患者73例為主要研究對象，均經手術病理確診。按照簡單隨機數字表法分為觀察組(n=36)和對照組(n=37)，兩組一般資料間差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。納入標準：①年齡42～75歲，且血常規、肝功能檢查正常者；②術前未曾接受過新輔助化療者；③化療前均已接受GC根治手術者；④均已簽署知情同意書者。排除標準：①有嚴重心腦血管疾病者；②有其他惡性腫瘤者；③術后輔助化療前就已存在腫瘤復發或轉移者；④臨床病例資料不全及缺訪者。

表1 兩組一般資料比較

1.2治療方法:兩組均于靜滴藥物前30min，采用苯海拉明、西咪替丁預防過敏。對照組:化療周期口服替吉奧(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司,國藥準字H20100135)+d1、d8靜滴175mg/m2紫杉醇(上海中西三維藥業有限公司,國藥準字H20020705)。紫杉醇使用前初始劑量為30mg，無過敏反應后繼續追加剩余劑量，其靜滴時間需保證>3h；替吉奧2次/d，需連續口服14d。觀察組:化療周期口服替吉奧+d1，靜滴130mg/m2奧沙利鉑(南京制藥廠有限公司,國藥準字H20000685)，奧沙利鉑靜滴時間需保證>2h，替吉奧治療方法同對照組，用藥期間避免受涼，且禁止接觸冷的物品。21d為1個化療周期，兩組均需連續治療3個周期。

1.3觀察指標:觀察比較兩組的近期療效；并采用流式細胞儀檢測免疫功能指標Ig A、IgG、Ig M水平；隨訪截止至2019年10月31日，每三個月通過電話隨訪，記錄兩組無疾病進展生存期(PFS)、總生存時間(OS，接受治療至死亡或隨訪截止)，術后復發率及發生的不良反應。

1.4評價標準:①療效評價標準：根據實體瘤療效(RECIST)評價標準，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)、疾病進展(PD),以SD以上為疾病控制。②按美國國立癌癥研究所(CTCAE3.0)常見不良反應分級評價不良反應。

2 結 果

2.1兩組近期療效比較:觀察組疾病控制率80.56%，對照組為75.68%，兩組疾病控制率間差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 兩組近期療效比較n(%)

2.2兩組化療前后免疫指標變化:兩組化療后的Ig A、IgG及IgM指標均較化療前有明顯升高(P<0.05)；觀察組Ig A及IgG 水平均較對照組有明顯升高(P<0.05)；但觀察組化療后的Ig M水平則與對照組間差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組化療前后免疫功能指標變化

2.3兩組總生存時間比較:隨訪截止至2019年10月31日，觀察組中有1例患者失訪，對照組中有2例患者失訪。觀察組平均PFS為(16.64±11.42)個月，對照組平均PFS為(15.09±1.61)個月，Log-rank檢驗結果顯示：組間差異無統計學意義(χ2=1.348，P=0.246)。見圖1。觀察組平均OS為(25.90±1.96)個月，對照組平均OS為(22.34±2.09)個月，Log-rank檢驗結果顯示：組間差異無統計學意義(χ2=1.417，P=0.234)。見圖2。

圖1 兩組PFS KM生存曲線比較

圖2 兩組OS KM生存曲線比較

2.4兩組術后復發率比較:隨訪截止至2019年10月31日，觀察組術后復發率28.57%(10/35)；對照組術后復發率34.28%(12/35)；兩組術后復發率間差異無統計學意義(P>0.05)。

2.5兩組發生的不良反應比較:觀察組患者周圍神經毒性、惡心嘔吐、血小板降低、白細胞減少發生人數與對照組比，差異不具有統計學意義(P>0.05)。中性粒細胞減少人數占比明顯低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組發生的不良反應比較n(%)

3 討 論

GC是一種常見的消化道惡性腫瘤，臨床多給予根治術切除治療，但術后患者常常出現轉移和復發情況，可致GC患者死亡[4]。因此，如何控制術后復發率，延長患者生存時間為目前臨床的研究重點。既往研究[5]表明，術后輔助化療可有效改善GC患者的生存預后。替吉奧屬氟尿嘧啶類藥物，最初僅為晚期GC的一線治療藥物，其中所含的替加氟(FT)生物毒性低，且可在體內轉變為5-氟尿嘧啶(5-FU)并起到抗腫瘤作用，另其中的吉美嘧啶(CDHP)可阻止5-FU降解，并維持血藥濃度；奧替拉西(OXO)阻止5-FU連酸化，并減輕胃腸道反應[6]。紫杉醇是一種提取自短葉紫衫的抗微管蛋白，可在不損傷DNA的情況下，通過干擾微管功能，抑制細胞的有絲分裂，并促細胞凋亡，已被證實對于GC、乳腺癌等多種惡性腫瘤均有較好的抗癌作用[7]。研究[8]曾指出，選用奧沙利鉑可治療肝癌等多種癌癥，但其可能引起周圍神經毒性反應。基于此，本研究分別替吉奧+紫杉醇或奧沙利鉑對晚期GC患者行術后輔助化療，觀察不同方案的化療效果，以期為臨床選擇合適的GC術后輔助化療方案提供指導。

國內對老年GC的研究[9]曾報道稱，每周脂質體紫杉醇+替吉奧治療GC的疾病控制率為69.5%與替吉奧+奧沙利鉑的67.9%基本相當。本研究結果則表明，觀察組疾病控制率80.56%，對照組為75.68%，組間差異無統計學意義(P>0.05)，略高于國內研究結果。存在差異的原因可能與年齡本研究中納入的GC患者年齡在42～75歲，較國內研究的老年GC患者身體素質更佳，更能耐受化療有關，因此本研究中疾病控制率也更高。且本研究結果還發現，隨訪截止至2019年10月31日，觀察組平均PFS、平均OS與對照組間差異均無統計學意義(P>0.05)，與國內研究結果基本一致。提示兩組化療方案可使GC患者獲得較為相似的生存時間。但另有國內對GC的研究[10]則指出，氟尿嘧啶+奧沙利鉑的DFS、OS間均較紫杉醇+序貫替吉奧有明顯延長。存在差異的考慮原因與兩項研究中使用的藥物治療方案并不完全相同有關。

IgA、IgG及IgM均為免疫球蛋白，其中IgM是體液免疫中最早出現的抗體，而IgG則可調節吞噬細胞的吞噬作用，還可介導K細胞發揮ADCC活性，是較為重要的體液免疫抗體。國內對GC患者[11]研究也曾指出，奧沙利鉑聯合替吉奧可明顯調節患者的CD4+、CD4+/CD8+水平。而本研究結果表明，與化療前比，兩組化療后的Ig A、IgG及IgM指標均有明顯升高，而觀察組化療后Ig A及IgG水平均>對照組(P均<0.05)，與國內研究[12]結果一致。提示替吉奧+奧沙利鉑可明顯提高GC患者的免疫功能。原因可能為替吉奧可與奧沙利鉑協同發揮抗腫瘤作用，提高治療效果，并可有效提高機體免疫功能。

本研究結果則顯示，兩組術后復發率間差異無統計學意義。但另有國內研究[12]指出，兩組1～2年的復發率間差異無統計學意義，而奧沙利鉑+替吉奧組3年復發率則明顯低于紫杉醇+替吉奧組。存在差異的原因可能為本研究中隨訪觀察時間較短，并未統計到所有患者的3年復發率，進而導致兩組研究結果偏差。本研究結果還表明，觀察組中性粒細胞減少人數占比明顯<對照組(P均<0.01)。提示，替吉奧+奧沙利鉑可明顯改善服藥后中性粒細胞減少的情況,原因可能為多數GC患者體質較差，無法耐受長期化療，但奧沙利鉑毒副作用小，且替吉奧中FT、CDHP、OXO可共同作用，減輕胃腸道毒性。因而兩藥聯合可減少骨髓抑制，并可相對提高機體免疫力，使得患者更能耐受化療，故而更能有效抑制中性粒細胞減少的情況。

綜上所述，紫杉醇+替吉奧與奧沙利鉑+替吉奧輔助化療的近期療效相似，且化療后患者獲得的生存時間也相仿，奧沙利鉑+替吉奧可減少骨髓抑制的發生率，具有臨床應用價值。同時本研究中尚存不足，如研究樣本較小，未研究不同方案對GC遠期化療效果的影響等，需行進一步的大樣本研究證實。