長非編碼RNA在膀胱癌中的研究進展

朱勝　林瑋鍵　唐琦　龍永福　肖寧

[摘要]長鏈非編碼RNA是一類長度超過200個核苷酸非編碼RNA，已被眾多研究證實hncRNAs在腫瘤發生和進展生物過程中發揮重要的調節作用。目前僅有少量關于長鏈非編碼RNA在膀胱的癌中研究報道。本文擬從長鏈非編碼RNA對膀胱癌組織表達差異、細胞惡性生物學行為的影響及臨床應用等方面對膀胱癌相關長鏈非編碼RNA的研究進行總結，為BC發病機制研究提供一定的理論依據。

[關鍵詞]：長鏈非編碼RNA;膀胱癌;microRNA

[中圖分類號]R73 [文獻標識碼]A [文章編號]2107-2306（2020）04-254-02

膀胱癌（BC）是全球常見癌癥之一，每年有近43萬的新發病例[1]。膀胱癌患者易發生淋巴轉移和肺轉移，，接受根治性手術后5年存活率仍低于50%[2]。因此，探究膀胱癌進展及早期轉移的分子機制對膀胱癌的患者有著十分重要的意義。長鏈非編碼RNA（Longnon-codingRNAs，LncRNAs）是一類長度超過200個核苷酸的ncRNAs轉錄本[3]。最近的研究表明，表達失調的IncRNAs廣泛參與了細胞增殖、遷移、侵襲、凋亡和抗腫瘤耐藥性等多種腫瘤發病機制[4]，提示lncRNAs可能作為惡性腫瘤診斷和預后的潛在生物標志物和治療新靶點。隨著生物測序、基因芯片等技術的飛速發展，在BC中發現了更多的存在差異表達的lncRNAs，表明lncRNAs可能參與了BC的發生發展。本文就IncRNAs在BC的相關研究進行綜述，為lncRNAs在BC中的作用和機制提供一定的理論依據。1.LncRNAs在BC組織中的差異表達

Jain等[5]采用實時熒光定量PCR方法檢測GCIncl在膀胱癌組織中的表達水平，結果顯示與正常組織相比，60個腫瘤組織中有37個組織的GClncl表達水平顯著升高，GCInel在腫瘤中的表達約為癌旁組織的2.3倍組織學分級與GClncl的高表達有顯著的相關性。進一步生存分析發現GClncl高表達的BC患者生存率低于低表達組的患者（P=0.0257）。上述研究結果顯示LncRNAs在BC組織中存在差異表達。

2.IncRNA在BC中的相關功能機制研究

作為一種調控基因，lncRNAKCNQ1OT1、UM-UC-3、T24及HT-1376，在細胞增殖、凋亡、侵襲遷移等多種生物學過程中發揮重要作用。徐敏等[6]發現HT-1197等在細胞系中均有顯著上調，敲低KCNQ1OTI后顯著抑制細胞的增殖、遷移和侵襲，促進細胞凋亡。Wang等[7]研究發現，與相鄰正常組織相比，癌組織中lnc00978表達水平明顯升高。細胞功能實驗結果表明Inc00978基因敲除后顯著抑制BC細胞的增殖、遷移和侵襲，過表達可顯著促進BC細胞的增殖、遷移和侵襲。機制上，Inc00978被證明作為競爭性內源性RNA來海綿化miR4288，而Inc00978基因敲除顯著增加了miR4288在BC細胞中的表達水平。此外，lnc00978的表達與miR-4288在BC組織中的表達水平呈負相關。總而言之，該研究證明了lnc00978通過海綿化miR-4288促進BC進展。

最近，越來越多的lncRNA被發現通過EMT的機制在BC的侵襲/轉移過程中發揮著重要調節作用[8.9]。Zheng等[10]發現H19水平在BC癌組織中顯著高表達，上調H19水平促進了BC細胞在體外和體內的遷移。H19與zeste同源物2（EZH2）的增強子相關，引起Wnt/p-catenin激活和之后的E鈣粘蛋白（E-cadherin）表達下降，從而促進BC的轉移。Zhan等[1]發現TP73-AS1在膀胱癌組織和細胞中的表達水平較鄰近非腫瘤組織顯著下調。Kaplan-Meier生存分析發現，lncRNATP73-AS低表達患者的總生

存期和無進展生存期較TP73-ASI高表達患者短。體外研究中發現過表達lncRNATP73-AS可以抑制細胞生長，阻滯細胞周期，減少細胞遷移和侵襲，促進細胞凋亡。此外，TP73-AS1過表達通過抑制vimentin、snail、MMP-2、MMP-9的表達，上調E-cadherin的表達水平，抑制EMT過程，實驗結果表明lncRNATP73-AS1可能作為腫瘤抑制因子參與了BC的進展。

3.IncRNAs作為BC基因治療新靶點

癌癥基因組圖譜（TCGA）對33種癌癥類型的9125個腫瘤進行了全面的綜合分析，并繪制了主要的共同通路，包括Notch、PI-3-激酶/Akt、RTK一RAS、TCGF信號、p53和Wnt/B-catenin等[12]。雖然腫瘤亞型和原始器官不同，但也發現了一些重要的相似基因組變化。綜合分析還揭示了BC中三個最常見的失調通路：p53/細胞周期調節（89%）、RTK/RAS/PI3K信號通路（71%）以及52%的病例中染色質重塑通路[13]。有趣的是，這些信號通路大多與IncRNAs調控的通路有關，如HOTAIR、XIST和H19。鑒于其在轉錄中的結構和調節功能，推測lncRNAs可能具有潛在的治療應用，

綜上所述，利用測序技術研究IncRNAs在疾病診斷、治療和預后中的作用已引起人們的高度重視。越來越多的癌癥研究表明，IncRNAs可能主要通過其異常表達導致癌癥，并可能與腫瘤的發生、發展和轉移有關，從而增加與癌癥相關的死亡。本文集中討論了lncRNAs在BC中的相關研究，介紹lncRNAs的生物學功能及IncRNAs對BC細胞惡性腫瘤學行為的影響，并指出其作為BC生物標志物和基因治療靶點的潛力。然而，鑒于人類中存在大量的lncRNAs，而且只有少數的lncRNAs具有功能注釋，因此迫切需要開發有效的方法來識別新的重要的IncRNAs，進一步BC的發病機制研，為BC的診斷、治療及預后評估提供新方向。

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