銅綠假單胞菌注射液在防治甲狀腺癌頸部淋巴結清掃術后淋巴漏的臨床研究

林育超，倪 武，張錫貴，楊 揚

（廣東省農墾中心醫院甲狀腺乳腺外科，廣東 湛江 524002）

頸部淋巴結清掃術是近年來臨床對于cN1b期分化型甲狀腺癌的常用治療術式，而淋巴漏屬于頸部淋巴結清掃術后較常見的一種并發癥，特別是左頸淋巴結清掃術后出現的乳糜漏的發生率最高，而且一旦出現此并發癥，臨床處理難度較大[1]。如果淋巴漏24 h引流量低于0.5 L，大部分患者經保守治療后方可治愈；但如果淋巴漏24 h引流量高于0.5 L，則需以手術方式對淋巴管進行縫扎。但無論采用何種方法，都會增加患者治療的痛苦，并延長其住院時間，致使醫療費用上升[2]。臨床發現[3]，銅綠假單胞菌注射液有促進創面愈合的作用，既往被應用于心包積液、胸腔積液以及乳腺癌術后積液的治療中，但臨床上鮮有將其應用于甲狀腺癌術后淋巴漏防治的相關報道。因此，本研究對在我院行頸部淋巴結清掃術的30例甲狀腺癌患者采用銅綠假單胞菌注射液進行治療，觀察療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年5月～2019年10月期間在我院行頸部淋巴結清掃術的56例甲狀腺癌，隨機分成觀察組（n=30）和對照組（n=26）。觀察組男14例，女16例；年齡36～65歲，平均（46.42±7.25）歲；病理類型：乳頭狀癌25例，濾泡狀癌4例，髓樣癌1例。對照組中男12例，女14例；年齡35～68歲，平均（46.70±8.10）歲；病理類型：乳頭狀癌22例，濾泡狀癌3例，髓樣癌1例。兩組基線資料差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究經本院醫學倫理委員會審核后通過。

1.2 病例選擇標準

（1）納入標準：①臨床診斷為甲狀腺癌，術前超聲、頸部CT檢查提示側頸部淋巴結腫大；②最終經側頸淋巴結穿刺活檢或術中側頸淋巴結快速冰凍病檢證實合并有側頸部淋巴結轉移的患者，有明確側頸部淋巴結清掃術指征；③臨床資料完整；④對本次研究完全知情并自愿簽署相關同意書。（2）排除標準：①合并嚴重精神疾病、認知障礙、感染性疾病以及其他嚴重重要器官障礙者；②無法配合完成本研究者；③對本研究所用藥物有過敏史者。

1.3 方法

觀察組給予銅綠假單胞菌注射液（北京萬特爾生物制藥有限公司，國藥準字S20043023）治療，具體治療方法如下：側頸淋巴結清掃完畢關閉切口前向淋巴結創腔內噴灑2 mL銅綠假單胞菌注射液，其中靜脈角區域噴灑1 ml，其余潛在淋巴結創腔噴灑1 ml，關閉完切口后將引流管夾閉1 h后開放，從而確保藥物可充分地發揮作用。對照組給予安慰劑生理鹽水2 ml噴灑淋巴結創腔。

1.4 觀察指標

比較兩組淋巴漏發生率、術后引流液總量、平均拔管時間、平均住院時間以及不良反應發生情況。拔管標準如下：24 h內傷口引流量低于20 mL。

1.5 統計學分析

采用SPSS 19.0軟件，計量資料用±s表示，以t檢驗；計數資料用百分率表示，以x2檢驗，P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 淋巴漏

觀察組未出現淋巴漏；而對照組26例患者中術后有1例患者出現淋巴漏，每天引流液量超過500 ml，經禁食、局部加壓包扎、糾正低蛋白血癥等保守處理后，治療效果欠佳需二次手術結扎淋巴管，二次手術結扎淋巴管后患者淋巴液明顯減少并最終順利康復出院。

2.2 術后引流液總量

觀察組平均術后引流液總量明顯少于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表1。

表1 兩組平均術后引流液總量比較（ ±s，mL）

表1 兩組平均術后引流液總量比較（ ±s，mL）

組別 平均術后引流液總量對照組（n=26） 362.35±19.36 ml觀察組（n=30） 275.42±17.27 ml t 17.760 P＜0.05

2.3 平均拔管時間、平均住院時間

觀察組平均拔管時間、平均住院時間均短于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表2。

表2 兩組平均拔管時間、平均住院時間比較（±s，d）

表2 兩組平均拔管時間、平均住院時間比較（±s，d）

組別 平均拔管時間 平均住院時間對照組（n=26） 6.48±1.52 11.18±2.16觀察組（n=30） 4.23±1.25 8.40±1.85 t 6.157 5.549 P＜0.05 ＜0.05

2.4 兩組不良反應發生情況比較

觀察組30例患者術后有1例出現發熱（最高體溫達38.5℃），予以物理降溫等對癥處理后癥狀緩解；對照組26例患者中有1例患者術后出現發熱，體溫未超過38℃，予以密切觀察后自動退熱；兩組患者術后均無出現傷口皮膚明顯的紅腫痛癥狀。

3 討 論

作為腫瘤科較為常見的一種惡性腫瘤，甲狀腺癌在全身惡性腫瘤中占據比例為1%左右，包括乳頭狀癌、濾泡狀癌、髓樣癌以及未分化癌4種病理類型，其中屬乳頭狀癌最為常見，其惡性程度較低且預后通常較好，而未分化癌惡性程度最高，多好發于老年人，往往在住院就醫時已失去手術機會；除了髓樣癌以外，其他甲狀腺癌通常是起源于濾泡上皮細胞。甲狀腺癌的發病原因比較復雜，大部分學者認為可能與遺傳、碘、放射線、促甲狀腺激素慢性刺激、性激素作用、生甲狀腺腫物質以及其他甲狀腺疾病等因素有關。其早期通常無明顯癥狀與體征，大部分患者是通過體檢而發現甲狀腺小腫塊，這也是其典型表現，病情進展至晚期時，患者會出現聲音嘶啞、吞咽和呼吸困難等癥狀，同時還會引起Horner綜合征，并侵犯患者耳部、枕部以及肩部等繼而產生疼痛感，另外還有局部淋巴結轉移等不良表現[4]。

目前，頸部淋巴結清掃術是臨床治療甲狀腺癌的主要方式，而淋巴漏是術后常見的并發癥之一，如果屬于單純淋巴漏，可經保守治療而痊愈；若屬于乳糜漏，則治療難度較大，患者在正常進食時24 h引流量低于0.5 L，給予禁食、胃腸道外營養供給等，大多數患者可痊愈，但由于引流時間較長，甚至有部分患者治療時間長達3個月；若正常進食時24 h引流量超過0.5 L，一般需再次行手術對胸導管進行縫扎處理，但也存在縫扎失敗的風險[5]。因此，頸部淋巴結清掃術后淋巴漏，特別是乳糜漏一直都是臨床面臨的一大棘手問題。

早在1986年便有研究發現[6]，銅綠假單胞菌I型菌毛末端可與甘露糖進行特異性地結合，故可有效地阻斷和腫瘤生長轉移有關的受體及其配合之間的結合，進而達到抗腫瘤生長與轉移的目的。后來也有研究發現[7]，銅綠假單胞菌-甘露糖敏感血凝菌毛株的菌毛可對免疫細胞Toll樣受體進行激活，然后經Toll樣受體誘導抗原提呈細胞分化成熟，而已成熟的抗原提呈細胞可有效地活化T細胞和NK細胞，同時分泌出大量生長因子與內源性干擾素，最終發揮促進創面愈合的作用。銅綠假單胞菌注射液屬于一種菌毛類生物制劑，其主要是利用基因重組技術生產而成，作為糖蛋白類配體，菌毛的黏附能力極強[8]。由于銅綠假單胞菌注射液具備此類特性，現已被廣泛應用于臨床，當患者術后出現皮下積液癥狀時，對局部皮下部位或殘腔及其附近注射銅綠假單胞菌注射液，便可使局部出現無菌性炎癥，從而使皮膚和肌創面粘連在一起，同時還可促進小淋巴管閉合，最終發揮促進創面愈合的作用。此治療機制對于頸部淋巴結清掃術后淋巴漏的防治同樣適用，且作用效果較為顯著。

本研究結果顯示：觀察組未出現淋巴漏，對照組出現1例淋巴漏；觀察組平均術后引流液總量明顯少于對照組；觀察組平均拔管時間、平均住院時間均短于對照組；觀察組術后有1例出現發熱，予以物理降溫等對癥處理后癥狀緩解；對照組亦有1例術后出現發熱，體溫未超過38℃，予以密切觀察后自動退熱?？梢娿~綠假單胞菌注射液在防治甲狀腺癌頸部淋巴結清掃術后淋巴漏方面效果顯著，可有效減少術后引流液量，縮短拔管時間，促進患者加速康復。其次，由于是術中精準地噴灑銅綠假單胞菌注射液于淋巴結創腔，不但能確保藥物充分地發揮作用，并且本研究表明與觀察組對比并未增加術后其他并發癥；但由于隨訪時間及樣本量不足，術中噴灑銅綠假單胞菌注射液能否可降低甲狀腺癌患者的局部復發率仍需進一步的臨床研究證實。