具有腦梗死史的冠心病患者行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后雙聯(lián)抗血小板治療1年的安全性及冠心病患者再發(fā)腦梗死的影響因素研究

杜貴芳，楊淑娟，楊麗霞，王先梅，石燕昆，陳長征，郭瑞威

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）是冠心病的重要治療手段。冠心病患者行PCI后均需接受雙聯(lián)抗血小板治療（dual antiplatelet therapy，DAPT），目前國內(nèi)常用的DAPT是氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林[1]。2016美國心臟病學(xué)會（ACC）/美國心臟協(xié)會（AHA）指出，對于接受PCI的不穩(wěn)定型心絞痛、急性冠脈綜合征（ACS）患者建議給予氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療，且無論支架的類型，DAPT持續(xù)時間至少12個月（COR Ⅰ，LOE B）[1]。同樣，2017年歐洲心臟病協(xié)會（ESC）也指出，對于接受PCI的不穩(wěn)定型心絞痛、ACS患者DAPT持續(xù)時間也是12個月[2]。

腦梗死和冠心病有共同的病理學(xué)基礎(chǔ)——動脈粥樣硬化。長期以來，中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會認(rèn)為DAPT治療腦梗死會明顯增加出血風(fēng)險[3]。美國腦卒中二級預(yù)防指南指出，氯吡格雷和阿司匹林長期治療腦卒中無明顯獲益，反而會增加患者出血風(fēng)險[4]。《氯吡格雷用于急性非致殘性腦血管事件高危人群臨床研究結(jié)果解讀》[5]指出要權(quán)衡出血風(fēng)險和腦卒中復(fù)發(fā)的效益后，腦梗死患者經(jīng)DAPT治療21 d是有效的，但延長其治療時間僅會增加出血風(fēng)險，患者獲益很低。近年來冠心病合并腦梗死患者行PCI后須接受1年DAPT，但其安全性有待評估。本文旨在分析具有腦梗死史的冠心病患者行PCI后DAPT 1年的安全性及其再發(fā)腦梗死的影響因素，以期為臨床治療提供指導(dǎo)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2016年1月—2018年7月在中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九二〇醫(yī)院心內(nèi)科行PCI后DAPT的冠心病患者576例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合2010年原衛(wèi)生部發(fā)布的《WS 3109-2010冠狀動脈粥樣硬化性心臟病診斷標(biāo)準(zhǔn)》[6]中的冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）具有胸悶、胸痛等臨床癥狀，或心電圖有明顯缺血表現(xiàn)；（3）經(jīng)冠狀動脈造影確診；（4）患者及家屬均簽署行PCI的知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有惡性貧血、嚴(yán)重惡性疾病、營養(yǎng)不良、嚴(yán)重肝腎功能不全、免疫缺陷性疾病、白血病、惡性腫瘤、長期大量飲酒、既往心肌梗死史、心肌病、瓣膜性心臟病。因臨床數(shù)據(jù)或隨訪資料缺乏剔除124例患者，最后納入452例患者。根據(jù)患者既往是否患有腦梗死分為腦梗死組50例和無腦梗死組402例。PCI均按照標(biāo)準(zhǔn)流程并由經(jīng)驗豐富的醫(yī)師執(zhí)行。

1.2 觀察指標(biāo) 收集患者一般資料〔包括性別、年齡、合并癥（高血壓、糖尿病、高脂血癥）、吸煙史（據(jù)1984年世界衛(wèi)生組織標(biāo)準(zhǔn)：既往或目前吸煙≥1支/d，持續(xù)10年以上定義為有吸煙史[7]）、冠心病家族史、腦梗死史、心絞痛史〕、PCI前用藥情況〔包括阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛、他汀類、鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ACEI/ARB）、β-受體阻滯劑（β-block）、溶栓藥物、肝素〕、PCI前實驗室檢查指標(biāo)（肌酐、尿素、血小板計數(shù)、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值）、擴(kuò)張次數(shù)、支架長度及直徑、冠狀動脈病變血管、病變支數(shù)、PCI中使用替羅非班情況、PCI后用藥情況（包括阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛、他汀類、鈣離子拮抗劑、ACEI/ARB、β-block、溶栓藥物、肝素）。

1.3 隨訪 隨訪時間為2018年7月—2019年6月，隨訪方法為電話隨訪，并通過病案管理系統(tǒng)查閱患者既往病例資料，記錄患者不良事件發(fā)生情況，包括心血管死亡、再發(fā)心肌梗死、再發(fā)腦梗死、因心絞痛再住院。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計量資料以（± s）表示，兩組間采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗或校正χ2檢驗或Fisher's確切概率法；采用多因素Logistic回歸分析探討冠心病患者行PCI后DTPA 1年再發(fā)腦梗死的影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料、PCI前用藥情況、PCI前實驗室檢查指標(biāo)、擴(kuò)張次數(shù)、支架長度及直徑、冠狀動脈病變血管、病變支數(shù)、PCI中使用替羅非班情況、PCI后用藥情況比較 兩組患者性別，高脂血癥發(fā)生率，冠心病家族史，心絞痛史，PCI前使用阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛、他汀類、ACEI/ARB、β-block、溶栓藥、肝素及實驗室檢查指標(biāo)，擴(kuò)張次數(shù)、支架長度及直徑，冠狀動脈病變血管，病變支數(shù)，PCI中使用替羅非班情況，PCI后用藥情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。無腦梗死組患者年齡小于腦梗死組，高血壓、糖尿病、PCI前使用鈣離子拮抗劑者所占比例低于腦梗死組，有吸煙史者所占比例高于腦梗死組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

2.2 兩組患者不良事件發(fā)生率比較 兩組患者心血管死亡、再發(fā)心肌梗死、因心絞痛再住院率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。腦梗死組患者再發(fā)腦梗死率高于無腦梗死組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

表1 兩組患者一般資料、PCI前用藥情況、PCI前實驗室檢查指標(biāo)、擴(kuò)張次數(shù)、支架長度及直徑、冠狀動脈病變血管、病變支數(shù)、PCI中使用替羅非班情況、PCI后用藥情況比較Table 1 Comparison of general data，medication status before PCI，laboratory examination indicators before PCI，number of dilations，stent length and diameter，coronary artery lesion vessels，lesion count，use tirofiban during PCI and medication status after PCI of patients between the two groups

表2 兩組患者不良事件發(fā)生率比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of incidence of adverse events between the two groups

2.3 冠心病患者行PCI后DTPA 1年再發(fā)腦梗死的影響因素分析 再發(fā)腦梗死的冠心病患者的腦梗死史發(fā)生率高于未再發(fā)腦梗死的冠心病患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；再發(fā)腦梗死與未再發(fā)腦梗死的冠心病患者性別、年齡、合并癥、吸煙史、冠心病家族史、心絞痛史、PCI前用藥情況、PCI前實驗室檢查指標(biāo)、擴(kuò)張次數(shù)、支架長度及直徑、冠狀動脈病變血管、病變支數(shù)、PCI中使用替羅非班情況、PCI后用藥情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表3）。以腦梗死史（賦值：無=0，有=1）為自變量，以再發(fā)腦梗死情況（賦值：否=0，是=1）為因變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，腦梗死史〔β=18.025，SE=2 004.643，Waldχ2＜0.001，P=0.993，OR=67 311 447.328〕不是冠心病患者行PCI后DTPA 1年再發(fā)腦梗死的影響因素。

3 討論

過去40年來人們對血小板介導(dǎo)血栓形成機(jī)制的了解明顯增加，通過以血小板活化和聚集過程的關(guān)鍵遞質(zhì)為靶點，確定了冠心病的治療策略。阿司匹林是通過不可逆地抑制花生四烯酸途徑中的環(huán)氧化酶（COX）1來抑制血小板聚集[8]。氯吡格雷屬于第二代P2Y12受體拮抗劑，是一種口服的前體藥物，其可通過肝細(xì)胞色素P450（CYP）酶轉(zhuǎn)換成活性形式，不可逆地修飾P2Y12受體，從而防止二磷酸腺苷（ADP）刺激血小板活化和聚集[9]。

腦梗死患者的長期抗血小板治療極具爭議，目前國際指南上統(tǒng)一推薦腦梗死或短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）的二級預(yù)防是阿司匹林聯(lián)合雙嘧達(dá)莫，或單獨使用氯吡格雷或單獨使用雙嘧達(dá)莫（Ⅰ類證據(jù)，A級建議）[10]。同CHANCE研究同期進(jìn)行的POINT研究（血小板定向抑制在新TIA和輕度腦卒中的作用）評估了應(yīng)用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療90 d腦梗死的療效及安全性，證實了應(yīng)用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療90 d會降低再發(fā)腦梗死的風(fēng)險，但增加了大出血的風(fēng)險[11]。MATCH研究（氯吡格雷對高危人群動脈粥樣硬化血栓形成的治療）[12]、CLAIR研究（氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林對比單阿司匹林治療急性癥狀性腦動脈或頸動脈栓塞）[13]均證實短期DAPT對腦梗死患者安全且有效，但長期DAPT的大樣本研究較少。DAPT是冠心病患者PCI后預(yù)防支架血栓形成、心肌梗死和腦卒中的重要方法[14]，而有腦梗死史的冠心病患者在接受PCI后長期應(yīng)用DAPT的安全性尚不明確。

本研究結(jié)果顯示，無腦梗死組患者年齡小于腦梗死組，高血壓、糖尿病、PCI前使用鈣離子拮抗劑者所占比例低于腦梗死組，有吸煙史者所占比例高于腦梗死組，提示年齡、高血壓、糖尿病、鈣離子拮抗劑的使用及吸煙史與具有腦梗死史的冠心病患者有關(guān)，在進(jìn)一步隨訪中發(fā)現(xiàn)，腦梗死組患者再發(fā)腦梗死發(fā)生率高于無腦梗死組。分析其原因可能是：（1）腦梗死具有高復(fù)發(fā)率[15]；（2）有研究表明，腦梗死患者在規(guī)律服用抗血小板藥物（包括阿司匹林、氯吡格雷）時，腦梗死復(fù)發(fā)率仍然較高，可能與阿司匹林抵抗、氯吡格雷抵抗有關(guān)[16-17]。因此本研究進(jìn)一步行冠心病患者PCI后DAPT 1年再發(fā)腦梗死影響因素的單因素分析及多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，再發(fā)腦梗死的冠心病患者腦梗死史高于未再發(fā)腦梗死的冠心病患者，但腦梗死史不是冠心病患者行PCI后DAPT 1年再發(fā)腦梗死的影響因素，提示具有腦梗死史的冠心病患者行PCI后DAPT 1年的再發(fā)腦梗死率較高，且未增加其他不良事件發(fā)生率，但腦梗死史并不是冠心病患者行PCI后DAPT 1年再發(fā)腦梗死的影響因素。FASTER研究[18]（防止腦卒中及TIA早期復(fù)發(fā)的快速評估）表明DAPT防止腦卒中及TIA早期復(fù)發(fā)的療效較好；一項薈萃分析結(jié)果表明，與單阿司匹林的療法相比，DAPT可降低急性缺血性腦卒中或TIA患者腦卒中的復(fù)發(fā)率及不良心血管事件發(fā)生率，具有安全性[19]。

表3 冠心病患者行PCI后DTPA 1再發(fā)腦梗死影響因素的單因素分析Table 3 Univariate analysis of influencing factors of recurrent cerebral infarction in patients with coronary heart disease treated 1 year DTPA after PCI

綜上所述，具有腦梗死史的冠心病患者行PCI后DAPT 1年再發(fā)腦梗死率較高，未增加其他不良事件發(fā)生率，但腦梗死史并不是冠心病患者行PCI后DAPT 1年再發(fā)腦梗死的影響因素。本研究仍存在很多不足：（1）本研究為單中心研究，且腦梗死組患者樣本量較小，部分因素因例數(shù)過少而無法進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析；（2）無腦梗死組患者入選是經(jīng)反復(fù)追問并確認(rèn)既往無腦梗死史，并未經(jīng)影像學(xué)診斷；（3）本研究為回顧性研究，期待今后大樣本、前瞻性試驗和研究彌補不足，為臨床提供更可靠的指導(dǎo)。

本文無利益沖突。