2型糖尿病合并高同型半胱氨酸血癥與動(dòng)脈硬化性腦梗死的關(guān)系研究進(jìn)展

李曉青

2019年世界糖尿病（diabetes mellitus，DM）成年病例數(shù)高達(dá)4.63億，預(yù)測(cè)到2045年有可能達(dá)7億[1]。國(guó)內(nèi)流行病學(xué)調(diào)查顯示，近30多年來(lái)，國(guó)內(nèi)成年人DM患病率明顯增加，1980年我國(guó)成年人DM患病率為0.67%，而2017年上升至11.2%[2]。腦梗死在T2DM患者中發(fā)病率高，是非T2DM人群的2～4倍，已成為T(mén)2DM患者致死、致殘的主要原因[3]。高同型半胱氨酸血癥（Hhcy）與糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）、腦卒中等疾病有著密切的聯(lián)系。本文對(duì)同型半胱氨酸（Hcy）的代謝、T2DM與Hhcy的關(guān)系、T2DM合并Hhcy與動(dòng)脈硬化性腦梗死的關(guān)系及相關(guān)機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 Hcy的代謝

甲硫氨酸在甲硫氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶的催化下，與三磷酸腺苷相互作用生成S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosylmethionine，SAM），再去甲基化后生成S-腺苷同型半胱氨酸（S-adenosine homocysteine，SAH），最后脫去腺苷變成Hcy。Hcy代謝途徑：（1）Hcy由維生素B6依賴(lài)的胱硫醚β合成酶催化，通過(guò)轉(zhuǎn)硫途徑轉(zhuǎn)化為半胱氨酸，被用于蛋白質(zhì)合成或以尿無(wú)機(jī)硫酸鹽的形式排出[4-5]；（2）通過(guò)甜菜堿同型半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶，以甜菜堿作為甲基供體，將Hcy再甲基化成為甲硫氨酸；（3）在甲硫氨酸合酶的作用下，Hcy被催化成甲硫氨酸，其中5-甲基四氫葉酸是底物，維生素B12是該酶的輔酶；（4）在細(xì)胞內(nèi)，Hcy水平受到嚴(yán)格控制[5]，細(xì)胞會(huì)輸出Hcy來(lái)維持其最佳細(xì)胞內(nèi)水平，然而，調(diào)控Hcy出口的機(jī)制尚不完全清楚[6]。在以上代謝過(guò)程中的1個(gè)或多個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)問(wèn)題均可導(dǎo)致Hcy水平升高，如維生素B12、葉酸缺乏的患者Hcy水平升高。

2 T2DM與Hhcy的關(guān)系

一項(xiàng)尼日利亞的橫斷面研究顯示，T2DM組Hcy水平高于對(duì)照組，T2DM通過(guò)增加胰島素抵抗、血脂異常和血糖控制不佳而使Hcy水平升高[7]。國(guó)內(nèi)也有數(shù)據(jù)顯示，T2DM患者Hcy水平高于非DM人群[8]。一項(xiàng)納入了4 011例DM患者和4 303例正常對(duì)照個(gè)體的薈萃分析表明，Hcy水平升高與DM的發(fā)生、發(fā)展呈因果關(guān)系[9]。近年來(lái)關(guān)于Hhcy與胰島素抵抗之間具體機(jī)制的研究較多，如下：（1）Hcy通過(guò)誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞和脂肪組織巨噬細(xì)胞內(nèi)的Nod樣受體蛋白3炎性小體引發(fā)胰島素抵抗[10]；（2）Hhcy通過(guò)誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，激活c-Jun氨基末端激酶（JNK）信號(hào)通路以促進(jìn)促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生和促進(jìn)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，進(jìn)一步抑制脂肪組織中的胰島素敏感性[11]；（3）同型半胱氨酸硫代內(nèi)酯通過(guò)氧化應(yīng)激來(lái)干擾胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，進(jìn)而導(dǎo)致胰島素細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖缺陷[12]。葉酸治療后可降低高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠的Hcy，改善胰島素抵抗，進(jìn)而改善血糖波動(dòng)[13]，這從治療效果進(jìn)一步證明了兩者的關(guān)聯(lián)。SHAIKH等[14]研究指出，合并有Hhcy的DM患者其糖化血紅蛋白（HbA1c）水平升高，HbA1c水平升高的DM患者其Hhcy發(fā)生率也越高，可見(jiàn)，Hhcy與T2DM之間有著密切的關(guān)聯(lián)。

3 T2DM合并Hhcy與AS

急性腦梗死主要類(lèi)型為T(mén)OAST分型中的大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死，主要的病理基礎(chǔ)是AS[15]。顱內(nèi)外動(dòng)脈粥樣硬化是腦梗死重要的發(fā)病機(jī)制。在我國(guó)，30%～70%缺血性腦卒中患者的發(fā)病與顱內(nèi)血管狹窄有關(guān)[16]。頸動(dòng)脈斑塊形成及破裂是急性腦梗死重要病因，也是其致死、致殘的重要因素[17]。研究表明，T2DM患者比非DM患者更可能合并頸部血管斑塊[18]。Hcy水平與頸部血管斑塊的性質(zhì)及穩(wěn)定性相關(guān)，合并Hhcy患者更有可能合并頸部血管斑塊，且更有可能合并不穩(wěn)定斑塊[19]。

AS病因包括血脂異常、DM、Hhcy、高血壓等，AS的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其機(jī)制包括脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說(shuō)、平滑肌細(xì)胞學(xué)說(shuō)、血栓形成學(xué)說(shuō)等。以下就T2DM合并Hhcy在AS形成的相關(guān)機(jī)制中所起作用進(jìn)行討論。

3.1 T2DM合并Hhcy與血管內(nèi)皮損傷 國(guó)內(nèi)一項(xiàng)關(guān)于新診斷的T2DM患者血清Hcy與血管內(nèi)皮關(guān)系的研究采用反應(yīng)性充血指數(shù)（reactive hyperemia index，RHI）評(píng)估血管內(nèi)皮功能，結(jié)果顯示：血清Hcy水平與RHI呈負(fù)相關(guān)，Hcy水平越高，T2DM合并Hhcy患者內(nèi)皮功能較差，T2DM患者甚至是糖耐量異常的患者均可出現(xiàn)血管內(nèi)皮功能受損[20]。荷蘭的一項(xiàng)研究表明，Hcy可增加內(nèi)皮細(xì)胞中的還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶，誘導(dǎo)組織因子的表達(dá)及減弱二肽基肽酶Ⅳ的表達(dá)，從而啟動(dòng)血栓的形成[21]。Hcy可誘發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞線(xiàn)粒體功能障礙和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[22-23]，也可以促進(jìn)單核細(xì)胞趨化蛋白1、血管細(xì)胞黏附分子1、E-選擇蛋白的表達(dá)來(lái)促使單核細(xì)胞黏附到血管內(nèi)皮[24]。胰島素抵抗會(huì)導(dǎo)致磷酸肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信號(hào)通路受損，內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮（NO）合酶表達(dá)受損，NO生物利用度下降，可能導(dǎo)致T2DM合并Hhcy患者的內(nèi)皮功能障礙更嚴(yán)重[25]。在Hhcy和高血糖的聯(lián)合代謝狀態(tài)下，血管內(nèi)皮細(xì)胞中內(nèi)皮素1的合成增多，并且產(chǎn)生線(xiàn)粒體活性氧[26]。另外，Hcy增加羥甲基戊二酰輔酶A的活性，從而增加膽固醇的合成，低密度脂蛋白膽固醇通過(guò)增加氧化應(yīng)激，損傷內(nèi)皮細(xì)胞NO合酶的活性，進(jìn)而導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙[27]。

3.2 T2DM合并Hhcy與血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）損傷 VSMC的增殖和遷移是進(jìn)行性血管內(nèi)膜增厚和動(dòng)脈壁硬化發(fā)展過(guò)程中的一些最關(guān)鍵的過(guò)程，VSMC損傷在T2DM合并Hhcy患者血管病變的發(fā)病機(jī)制中起重要作用[28]。具體機(jī)制如下：（1）鈣化：機(jī)體的高糖狀態(tài)會(huì)刺激VSMC中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，也會(huì)促進(jìn)成骨細(xì)胞分化，進(jìn)而誘導(dǎo)VSMC鈣化[29]；（2）細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平增加：T2DM患者VSMC中經(jīng)典瞬時(shí)受體Ⅰ型電位通道的表達(dá)增加，從而增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平，這會(huì)導(dǎo)致血管收縮及功能障礙[30-31]；（3）誘導(dǎo)VSMC遷移和增殖：①誘導(dǎo)增殖：一方面Hcy引起VSMC基因組DNA去甲基化[32]，另一方面，Hcy可使SAH表達(dá)下調(diào)致使SAM/SAH降低[33]；②Hcy可促進(jìn)細(xì)胞膜穴樣內(nèi)陷1表達(dá)，使得磷酸肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信號(hào)通路被激活，最后誘導(dǎo)VSMC遷移和增殖，促進(jìn)As的發(fā)生[34]。

3.3 T2DM合并Hhcy與凝血功能 T2DM患者體內(nèi)血栓通透性降低和纖維蛋白原溶解效率降低[35]，這可歸因于多種變化，包括：（1）刺激纖維蛋白原激活物抑制劑1和凝血酶激活纖維蛋白溶解抑制劑；（2）增加纖維蛋白原和血小板糖基化；（3）增強(qiáng)凝血酶生成，這與低度全身炎癥[36]、高凝狀態(tài)和增加的中性粒細(xì)胞胞外陷阱形成相關(guān)[37]。而波蘭的一項(xiàng)體外研究結(jié)果顯示，Hcy可增強(qiáng)蛋白水解和纖維蛋白原溶解過(guò)程，從而破壞血管壁[38]。Hcy誘導(dǎo)人血小板內(nèi)源性活性氧種類(lèi)生成，這可能導(dǎo)致鈣離子的活化，進(jìn)而導(dǎo)致血小板聚集[39]。可見(jiàn)T2DM、Hhcy均促進(jìn)血栓形成。

4 T2DM合并Hhcy與腦梗死

多項(xiàng)研究表明，T2DM合并腦梗死患者Hcy水平高于無(wú)腦梗死的T2DM患者，且明顯高于正常對(duì)照組，T2DM及Hhcy均為腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血糖控制不佳、Hcy水平升高者腦梗死的發(fā)生率越高[40-42]。

T2DM合并急性腦梗死患者神經(jīng)功能缺損程度比非DM合并急性腦梗死患者嚴(yán)重[43]，且T2DM合并急性腦梗死患者HbA1c水平越高、血糖波動(dòng)越大，神經(jīng)功能缺損更嚴(yán)重，患者預(yù)后越差[44]。一篇發(fā)表在《柳葉刀》的研究顯示，排除應(yīng)激性高血糖的影響后，血糖控制不佳的T2DM患者入院時(shí)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分更高，神經(jīng)功能缺損更嚴(yán)重，研究者推測(cè)這可能與高血糖所致梗死面積擴(kuò)大、病情惡化，隨后導(dǎo)致死亡率增加和神經(jīng)功能恢復(fù)不良相關(guān)[45]。在腦梗死的急性期，患者中約有一半會(huì)出現(xiàn)高血糖，導(dǎo)致梗死面積擴(kuò)大、腦梗死初期癥狀?lèi)夯M(jìn)而引起死亡率增加和神經(jīng)功能恢復(fù)不良[46]。腦梗死面積的大小與患者血糖水平相關(guān)，其可能機(jī)制與高血糖導(dǎo)致缺血半暗帶挽救減少有關(guān)，一項(xiàng)法國(guó)巴黎的動(dòng)物研究顯示，高血糖腦梗死組織的缺血半暗帶挽救減少，缺血半暗帶細(xì)胞凋亡增加，腦梗死面積增大[47]。另外，高血糖環(huán)境下，缺血性腦組織乳酸酸中毒以及靜脈內(nèi)（IV）溶栓后出血性轉(zhuǎn)化，進(jìn)而導(dǎo)致更大面積的梗死[48]。

Hcy水平與急性腦梗死患者預(yù)后和復(fù)發(fā)相關(guān)，可作為預(yù)測(cè)急性腦梗死的預(yù)后和復(fù)發(fā)的指標(biāo)[49-50]。Hcy水平影響急性腦梗死患者病情的嚴(yán)重程度及預(yù)后的具體機(jī)制尚不明確。有研究提示，Hcy減少內(nèi)皮中NO的產(chǎn)生，NO減少導(dǎo)致血管收縮，這不僅增加了腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)，并且可以破壞急性腦梗死患者腦組織的缺血半暗帶，進(jìn)而惡化其已經(jīng)發(fā)生的腦梗死[51-53]。目前關(guān)于T2DM合并Hhcy患者并發(fā)急性腦梗死時(shí)的神經(jīng)功能缺損癥狀與Hcy水平的關(guān)系研究國(guó)內(nèi)外暫未開(kāi)展，還需相關(guān)研究提供數(shù)據(jù)分析。

5 小結(jié)

綜上所述，T2DM與Hhcy密切相關(guān)。T2DM、Hhcy參與腦梗死的AS機(jī)制主要表現(xiàn)在血管內(nèi)皮損傷、VSMC損傷以及凝血功能紊亂。T2DM及Hhcy均為腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血糖控制不佳、Hcy水平越高者腦梗死的發(fā)生率越高。對(duì)于腦梗死患者，血糖控制不佳、合并Hhcy與神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。

本文無(wú)利益沖突。