重癥肺炎并發ARDS老年患者血清TNF-α、IL-6、IL-10、HMGB1水平及其與預后的相關性分析

孫麗 徐剛

肺部炎癥發展到一定疾病階段均可惡化加重為重癥肺炎，老年患者因其機體抗病能力的下降，更易感染病原菌，重癥肺炎的發生率更高[1-2]。作為呼吸科危急重癥，老年重癥肺炎發展更為迅速，更為兇險，?？衫奂岸鄠€器官、系統。急性呼吸窘迫綜合征(Acute respiratory distress syndrome，ARDS)是急性肺損傷較為嚴重的階段，常并發于各種肺炎，尤其好并發于重癥肺炎，臨床以頑固性低氧血癥為主要特征，若不及時采取有效治療，死亡率極高[3-4]。重癥肺炎并發ARDS病情兇險、進展迅速，盡管近年來預后水平有一定提高，但其病死率仍較高。究其發病原因，除外細菌、病毒等病原菌的感染，機體主動防御反應及過度分泌的多種細胞炎性因子也發揮了重要作用[5-6]。為提高重癥肺炎并發ARDS老年患者治療療效，評估及改善預后，本研究以我院病例資源為研究對象，擬探討血清腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素-6(Interleukin-6，IL-6)、白介素-10(Interleukin-10，IL-10)及高遷移率族蛋白B1(High mobility group protein B1，HMGB1)在重癥肺炎并發ARDS老年患者中的表達水平及與預后的關系，以期為臨床治療及預后判斷提供指導。

資料與方法

一、研究對象

隨機選取上海市青浦區中醫醫院呼吸內科及上海中山醫院青浦分院急診科2016年1月-2019年1月收治的30例重癥肺炎并發ARDS老年患者為A組，30例重癥肺炎無ARDS老年患者為B組，30例非重癥肺炎老年患者為C組，另選取同期于醫院行健康體檢的30例健康者為D組。納入標準：①年齡60～80歲；②均符合相應診斷標準；③近2月未服用過對本研究測定指標有影響的藥物，如抗菌藥物、激素及免疫抑制劑等；④本人及家屬同意參與研究。排除標準：①有先天性疾病者；②起病時間>3 d者；③入院24h內死亡者；④合并其他系統嚴重疾病者。根據A組患者預后結局將其分為死亡組(12例)和存活組(18例)。本研究經醫院倫理委員會批準后實施，所有患者及家屬均知情同意，并簽署知情同意書。

二、觀察指標及檢測方法

受試者經確診并按照納入及排除標準入組研究后分別于入院后第1 d清晨抽取肘部靜脈血5ml，D組于體檢時抽取。抽取的靜脈血置于非抗凝試管中，以3000r/min的轉速置于離心機離心10 min，取血清部分放于-70℃保存待檢測。采用酶聯免疫吸附劑測定法(Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay， ELISA)測定血清標本TNF-α、IL-6、IL-10及HMGB1含量，試劑盒均購自Immuno Way公司，所有操作均由專業人員嚴格按照試劑盒說明書進行。

三、診斷標準

重癥肺炎診斷參照2006年中華醫學會呼吸病學分會制定的指南[7]中的相關規定執行。ARDS診斷標準參照2012年柏林標準執行[8]。

四、統計學方法

結 果

一、四組受試者一般資料比較

四組受試者性別、年齡、文化程度等一般資料相比差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性(見表1)。

表1 四組受試者血清TNF-α、IL-6、IL-10和HMGB1水平比較

二、四組受試者血清TNF-α、IL-6、IL-10和HMGB1水平比較

四組受試者血清TNF-α、IL-6、IL-10和HMGB1水平值比較組間差異明顯，且A、B、C組均值均明顯高于D組，差異有統計學意義(P<0.01)，B組TNF-α值與C組相比差異無統計學意義(P>0.05)，其余組間兩兩比較差異均有統計學意義(P<0.01)(見表2)。

表2 四組受試者血清TNF-α、IL-6、IL-10和HMGB1水平比較

三、重癥肺炎合并ARDS老年患者血清TNF-α、IL-6、IL-10水平與HMGB1水平的相關性

通過Pearson相關分析發現，重癥肺炎合并ARDS老年患者血清TNF-α、IL-6水平與HMGB1水平呈現中度正相關關系，Pearson相關系數分別為0.493和0.566，P均<0.01。IL-10水平與HMGB1水平呈現中度負相關，Pearson相關系數為-0.502，P<0.01。(見圖1)。

圖1 重癥肺炎合并ARDS老年患者血清TNF-α、IL-6、IL-10水平與HMGB1水平的相關性分析

四、重癥肺炎合并ARDS老年患者血清TNF-α、IL-6、IL-10水平與HMGB1水平與患者預后的關系

重癥肺炎合并ARDS老年患者中死亡組IL-6及HMGB1水平均顯著高于存活組，差異有統計學意義(P<0.01)，而死亡組IL-10水平顯著低于存活組，差異有統計學意義(P<0.01)，死亡組TNF-α水平高于存活組，但差異無統計學意義(P>0.05)(見表3)。

表3 不同結局重癥肺炎合并ARDS老年患者的血清TNF-α、IL-6、IL-10及HMGB1水平

討 論

ARDS發病率一直居高不下，臨床證據顯示ARDS多為肺部疾病的并發癥，且50%以上的ARDS來源于重癥肺炎[9]。關于其具體機制目前尚無定論，有研究[10]表明感染及機體免疫機制具有參與其中。病原體入侵肺部后，機體防御機制啟動，分泌大量炎性介質，可導致肺泡上皮細胞及肺部小血管內皮細胞的損害，進而促進肺間質及肺泡壁液體滲入影響氣體交換，最終導致以頑固性低氧血癥為主要特征的ARDS的發生[11-12]。研究[13]發現，機體促炎和抑炎反應的失衡是重癥肺炎發生的關鍵，而炎性細胞因子在炎癥發生進程中發揮重要作用。早期診斷及評估重癥肺炎病情有利于阻斷機體炎性級聯反應，可遏制病情繼續惡化及改善預后等。

本研究發現，肺炎患者TNF-α及IL-6水平均顯著高于健康者，而IL-10則顯著低于健康者，差異有統計學意義(P<0.05)，重癥肺炎患者TNF-α、IL-6及IL-10水平與非重癥肺炎患者相比，差異有統計學意義(P<0.05)，重癥肺炎合并ARDS患者TNF-α及IL-6水平顯著高于重癥肺炎不合并ARDS患者，而IL-10則顯著低于重癥肺炎不合并ARDS患者，差異有統計學意義(P<0.05)。表明TNF-α、IL-6及IL-10在肺炎患者發病及進展中有重要參與作用，且與病情嚴重程度呈現極大相關性，因此，可利用對這些指標的監測完成對重癥肺炎患者病情的把握和評估。

與TNF-α、IL-6及IL-10這幾種研究較多的炎癥細胞因子相比，HMGB1相對于TNF-α、IL-6及IL-10而言屬于晚期炎癥因子，一般在病原菌感染機體24h以后才開始分泌增加逐漸到最高，但其高峰可持續較長時間[14-15]。HMGB1的來源可分為兩種，一種是機體炎性細胞，如活化的巨噬細胞、單核細胞等主動分泌，另一種可來自壞死的細胞被動釋放。研究[16]表明，在動物試驗中HMGB1的水平與其膿毒癥的嚴重程度及致死率呈現正相關關系。此外，也有研究顯示，HMGB1與人急性肺損傷等疾病有關，但具體機制尚未明確[17]。

本研究結果顯示，重癥肺炎合并ARDS患者血清HMGB1含量顯著高于其他組，而重癥肺炎患者又高于非重癥肺炎及健康者，差異有統計學意義(P<0.05)。表明，HMGB1的含量與肺炎嚴重程度及是否合并ARDS密切相關。此外，通過分析TNF-α、IL-6及IL-10水平與HMGB1含量之間的相關性發現，TNF-α、IL-6及IL-10水平均與HMGB1呈現較好的線性相關關系，提示這幾種炎性因子之間存在某種協同或拮抗作用，抑或是機體通過TNF-α、IL-6及IL-10的分泌調節HMGB1的產生發揮持續的促病作用。通過對重癥肺炎合并ARDS患者預后結局分組分析，發現死亡組IL-6及HMGB1水平均顯著高于存活組，IL-10水平顯著低于存活組，差異均有統計學意義(P<0.05)，死亡組TNF-α水平高于存活組，但差異無統計學意義(P>0.05)。提示，IL-6、IL-10及HMGB1含量可作為重癥肺炎合并ARDS老年患者預后結局的預估指標，這在一定程度上與Tseng等[18]研究結果類似。

綜上所述，重癥肺炎合并ARDS老年患者血清IL-6、IL-10及HMGB1含量可能與患者病情嚴重程度相關，尤其是IL-6及HMGB1的超表達或過度釋放可能是導致重癥肺炎合并ARDS老年患者不良預后的重要因素。