帕立骨化醇輔助西那卡塞對維持性血液透析SHPT患者FGF-23、血管鈣化的影響

王立娟，王軍升，尹忠誠

(1.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬宿遷醫(yī)院腎內(nèi)科，江蘇 宿遷 223800; 2.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，江蘇 徐州 221000)

維持性血液透析(MHD)為慢性腎臟病治療方式之一，隨著腎功能的喪失，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(SHPT)等并發(fā)癥的發(fā)病率呈升高趨勢[1]。研究認(rèn)為SHPT的發(fā)生與活性維生素D含量降低、甲狀旁腺細(xì)胞鈣敏感受體表達(dá)密切相關(guān)[2-3]。目前藥物治療為SHPT的主要治療方式。西那卡塞為鈣敏感受體激動劑，臨床上用于調(diào)節(jié)機(jī)體鈣磷代謝[4]，但單藥治療對SHPT效果仍不夠理想。帕立骨化醇為活性維生素D類似物，可選擇性地激活維生素D受體，抑制維生素D水平不足所致甲狀旁腺功能亢進(jìn)。近年來，文獻(xiàn)報道纖維細(xì)胞生長因子-23(FGF-23)在SHPT患者磷重吸收及血管鈣化中起重要作用[5]，但目前帕立骨化醇輔助西那卡塞治療SHPT的研究多局限于對患者鈣磷代謝的影響分析，缺乏對FGF-23水平及血管鈣化程度的觀察。故本研究對本院血液凈化中心行MHD治療的96例SHPT患者進(jìn)行對照研究，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

96例患者均為2018年1月至2019年2月在本院血液凈化中心行MHD治療的SHPT患者。通過計算機(jī)產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)將其隨機(jī)分為聯(lián)合組和對照組，每組48例。對照組，男性25例，女性23例；年齡為23～75歲，平均年齡為(53.25±7.64)歲；透析時間7～92月，平均透析時間(46.23±12.38)月；原發(fā)性腎小球腎炎20例，糖尿病腎病23例，藥物性腎損傷2例，原因未明1例，多囊腎2例。聯(lián)合組男性22例，女性26例；年齡為21～77歲，平均年齡為(54.43±7.78)歲；透析時間6～102月，平均透析時間(47.45±12.85)月；原發(fā)性腎小球腎炎21例，糖尿病腎病22例，藥物性腎損傷2例，原因未明2例，多囊腎1例。兩組患者的性別、年齡、透析時間及原發(fā)疾病等一般資料均衡性比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。患者均對研究知情并簽署相關(guān)文件，本研究方案經(jīng)我院倫理委員會審核并通過，并在其全程監(jiān)督下進(jìn)行。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合SHPT相關(guān)診斷要求[6]；②進(jìn)行MHD治療時間>6個月，入組前3月未接受過SHPT相關(guān)藥物治療；③心臟、肝臟等重要器官功能無明顯障礙者；④精神正常，能配合治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入組前1月內(nèi)使用影響維生素D代謝藥物者；②合并惡性腫瘤病史；③合并免疫功能嚴(yán)重不全(艾滋病等)者；④具有手術(shù)治療指征的患者[8]；⑤對研究使用所有藥物不耐受或同期接受其他治療者；⑥治療前合并嚴(yán)重高鈣血癥患者。

1.3 治療方法

兩組患者均指導(dǎo)低磷飲食，規(guī)律采用碳酸氫鹽透析液進(jìn)行MHD治療，透析液鈣離子濃度為1.5 mmol/L，3次/周[7]。對照組接受鹽酸西那卡塞片口服(生產(chǎn)企業(yè)：協(xié)和發(fā)酵麒麟(中國)制藥有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20184099；規(guī)格：25 mg)，起始劑量為每天25 mg，治療密切關(guān)注患者血電解質(zhì)及iPTH水平，根據(jù)患者耐受情況，將劑量逐漸增加到每天75 mg。聯(lián)合組在對照組患者基礎(chǔ)上，同時給予帕立骨化醇注射液(生產(chǎn)企業(yè)：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20183043；規(guī)格：1 mL:5 μg)，應(yīng)用劑量為0.08 μg/kg，3次/周，每次透析結(jié)束前30 min通過透析管路給藥。兩組患者均持續(xù)治療6個月。

1.4 檢測指標(biāo)

治療前后采集兩組患者清晨空腹靜脈血6 mL，高速離心處理后，取上清液，進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)檢測。FGF-23通過ELISA法對血清標(biāo)本中FGF-23水平進(jìn)行檢測，試劑盒由上海紀(jì)寧實業(yè)有限公司提供。用SC-150全型自動生化儀(北京倍肯恒業(yè)科技發(fā)展有限責(zé)任公司)對患者血清標(biāo)本中血鈣、血磷含量進(jìn)行檢測，并計算血鈣×血磷(鈣磷積)。用磁微粒化學(xué)發(fā)光法對全段甲狀旁腺激素(intact parathyroid hormone，iPTH)水平進(jìn)行檢測，試劑盒由江蘇澤成生物技術(shù)有限公司提供。以患者血iPTH水平<300 pg/mL視為達(dá)標(biāo)[8]。血管鈣化通過Aquilion 64排螺旋CT(日本東芝)對兩組患者冠狀動脈行進(jìn)行平掃(層厚設(shè)置為5 mm)，觀察鈣化面積及CT峰值系數(shù)，根據(jù)公式，鈣化面積×CT峰值系數(shù)計算CACS[9]。采用LOGIQ F Series彩色多普勒超聲診斷儀(美國GE)檢測心臟瓣膜鈣化程度，探頭頻率為3.5 MHz，心臟瓣膜鈣化判斷標(biāo)準(zhǔn)為二尖瓣/主動脈瓣1個或多個瓣葉上可見1 m的強(qiáng)回聲區(qū)[10]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

心臟瓣膜鈣化率、iPTH達(dá)標(biāo)率等計數(shù)資料，使用卡方檢驗進(jìn)行比較。FGF-23、血鈣、血磷、鈣磷積、iPTH及CACS評分等計量資料，數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組內(nèi)比較使用配對t檢驗，組間比較使用獨立樣本t檢驗。數(shù)據(jù)均使用SPSS21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 FGF-23

治療前，聯(lián)合組及對照組FGF-23水平分別為(854.32±45.71)ng/L、(849.65±44.53)ng/L，組間比較無統(tǒng)計學(xué)差異(t=0.507，P=0.613)；治療后，兩組患者FGF-23水平均下降，聯(lián)合組顯著低于對照組，F(xiàn)GF-23水平分別為(723.16±36.21)ng/L、(762.44±42.67)ng/L，組間比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(t=4.863，P<0.05)。

2.2 血鈣、磷、鈣磷積

治療前，兩組患者血鈣、血磷、鈣磷積水平無統(tǒng)計學(xué)差異；治療后，兩組患者血磷、鈣磷積水平均降低(P<0.05)，且聯(lián)合組低于對照組，但血鈣水平高于對照組(P<0.05，見表1)。

表1 兩組患者治療前后血鈣、血磷、鈣磷積水平比較

2.3 iPTH及iPTH達(dá)標(biāo)率

治療前，兩組患者的iPTH水平及iPTH達(dá)標(biāo)率未見統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。治療后，兩組的iPTH水平均降低(P<0.05)，iPTH達(dá)標(biāo)率均升高(P<0.05)，且聯(lián)合組優(yōu)于對照組(P<0.05，見表2)。

2.4 冠狀動脈鈣化積分(CACS)和心臟瓣膜鈣化率

治療前，兩組患者CACS評分和心臟瓣膜鈣化率無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；治療后，兩組患者CACS評分和心臟瓣膜鈣化率均降低，且聯(lián)合組低于對照組(P<0.05，見表3)。

表3 兩組患者治療前后CACS和心臟瓣膜鈣化率水平比較

3 討 論

隨著透析技術(shù)的不斷進(jìn)步，接受MHD治療的患者生存期大大延長，研究顯示接受MHD治療的終末期慢性腎臟病患者SHPT發(fā)病率高達(dá)85%，主要表現(xiàn)為骨質(zhì)疏松、鈣磷代謝異常、iPTH水平上升、轉(zhuǎn)移性鈣化及骨痛等，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。既往研究也顯示，SHPT是接受MHD治療的慢性患者腎臟病預(yù)后不良的獨立影響因素[11]，因此研究更為有效的藥物治療方案對改善患者預(yù)后具有重要意義。

鈣磷代謝紊亂為SHPT發(fā)生的始動因素之一，正常人群鈣磷積水平在體內(nèi)激素調(diào)節(jié)下維持平衡。SHPT患者鈣磷代謝異常，通過甲狀旁腺增生增加iPTH分泌，以代償性維持血液中鈣磷水平[12]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者iPTH水平、血磷水平、鈣磷積均降低，iPTH達(dá)標(biāo)率均升高，但聯(lián)合治療組各項指標(biāo)變化較對照組更為明顯，提示聯(lián)合組患者調(diào)節(jié)鈣磷代謝紊亂及甲狀旁腺分泌功能優(yōu)于對照組。西那卡塞通過降低血鈣的調(diào)定點，提高甲狀旁腺鈣敏感受體對血鈣的敏感性，進(jìn)而抑制甲狀旁腺受低血鈣水平刺激分泌iPTH，維持鈣磷平衡，降低血磷、鈣磷積水平[13]。聯(lián)合組在此基礎(chǔ)上聯(lián)用維生素D類似物帕立骨化醇，一方面可高選擇性結(jié)合甲狀旁腺維生素D受體結(jié)合，激活維生素D受體通路對甲狀腺旁腺分泌功能的調(diào)節(jié)功能，降低iPTH水平；另一方面通過誘導(dǎo)甲狀腺旁腺細(xì)胞周期抑制劑p21分泌，抑制轉(zhuǎn)化生長因子α分泌，從而抑制甲狀腺旁腺增生，降低iPTH分泌，進(jìn)而調(diào)節(jié)鈣磷水平[14]。此外，還有研究顯示帕立骨化醇可抑制NF-κB信號通路，保護(hù)腎小球上皮細(xì)胞完整性，提高血磷排泄，進(jìn)一步降低鈣磷積[15]。既往臨床實踐中，西那卡塞治療SHPT可引發(fā)的低血鈣癥狀導(dǎo)致治療中斷[16]，本研究顯示，對照組血鈣水平顯著降低，而聯(lián)合組血鈣變化無統(tǒng)計學(xué)差異，說明聯(lián)合帕立骨化醇治療可有效避免西那卡塞所致血鈣水平過分降低，亦可通過鈣磷平衡機(jī)制間接改善患者血磷代謝。

FGF-23主要由骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞分泌，可促進(jìn)血磷在腎臟的排泄，并調(diào)節(jié)的骨組織鈣代謝，其血清水平隨腎臟濾過功能降低及其相關(guān)跨膜蛋白表達(dá)減少而升高[17]。組織鈣化為SHPT臨床癥狀之一，發(fā)生組織及血管鈣化的原因主要包括血中鈣磷過飽和后出現(xiàn)的被動沉積、磷灰石積聚、細(xì)胞外基質(zhì)形成等[18]。研究表明血磷增高可使慢性腎臟疾病人群血管鈣化過程加速。本研究中，兩組的FGF-23水平、CACS評分和心臟瓣膜鈣化率均降低，且聯(lián)合組低于對照組。根據(jù)慢性腎臟病實踐指南中建議，兩組患者均采用低鈣透析液，以改善血液礦物質(zhì)代謝，對照組服用西那卡塞可調(diào)節(jié)血管鈣敏感受體活性，調(diào)節(jié)FGF-23的表達(dá)，從而抑制血管鈣化程度。聯(lián)合組加服帕立骨化醇可通過改善SHPT患者維生素D的缺乏的現(xiàn)象，調(diào)節(jié)鈣磷代謝并抑制FGF-23分泌。動物實驗表明，帕立骨化醇還可促進(jìn)胃腸道血鈣的吸收，刺激降鈣素的分泌，從而改善骨組織重建，抑制血管等外周組織鈣化[19]。此外，聯(lián)合組低水平的血磷對抑制血管平滑肌細(xì)胞分化成類成骨細(xì)胞的作用，降低成纖維細(xì)胞生長因子水平，降低CACS評分和心臟瓣膜鈣化率起到積極作用。

綜上，帕立骨化醇輔助西那卡塞對進(jìn)行MHD治療的SHPT患者效果較好，能有效改善機(jī)體鈣磷代謝，抑制血管鈣化，值得臨床推廣應(yīng)用。