孕期胎盤生長因子動態檢測聯合高危因素對子癇前期的預測價值

吳 鵬，陶 婷，施 芳，王湘東，孫中平，王 佐，吳仕元*

(1.衡陽市婦幼保健院，湖南 衡陽 421001；2.岳陽市婦幼保健院，湖南 岳陽 414000)

子癇前期(preeclampsia, PE)是一種由多因素、多機制及多通路致病的妊娠期特有性疾病，在我國的發病率為2%～6%，為高發病率和死亡率的產科并發癥。現有的多種篩查方法都存在單用時敏感度或特異度不高、篩查時間點有爭議等問題。如何將現有的篩查方法更好地應用于臨床，并將其與產前常規檢查時間相結合，探索較高敏感性、特異性、經濟簡便的篩查方法已成為子癇前期防治領域的熱點問題[1-2]。研究表明，PE患者出現臨床癥狀時，甚至早于臨床癥狀，孕婦和胎兒已受到不同程度的損傷[3]。胎盤生長因子(placental growth factor, PLGF)是血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)家族成員，主要由合體滋養層細胞合成，可促使胎盤血管的生成，促進滋養細胞的增殖和侵襲，是胎盤形成的重要細胞因子。研究表明：孕早、中、晚期子癇前期組血清PLGF水平均明顯低于正常對照組，且比高血壓和蛋白尿等臨床癥狀出現要早9～11周，同時子癇前期多發生于有高危因素如年齡大、體重指數(body mass index, BMI)高及有高血壓、糖尿病史的孕產婦[4]。因此，本研究通過比較子癇前期患者不同孕期胎盤生長因子的動態檢測結果結合高危因素篩查對子癇前期的預測分析，旨在探討PLGF聯合高危因素對子癇前期的預測價值，為子癇前期防治提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至12月期間在本院行產前檢查并在本院分娩的子癇前期孕婦52例為研究對象(研究組)，同期抽取在本院行產前檢查并在本院分娩的非子癇前期孕婦113例進行對照(對照組)，所有孕婦第一次來院產前檢查均進行了孕期建卡，根據建卡的孕周不同隨機分配，分別于孕12～15周、孕16～20周、>20周后進行了PLGF單次檢測或動態檢測(指孕12～15周、孕16～20周、>20周后3個時段的動態檢測)，并進行了子癇前期高危因素篩查，不同孕周PLGF檢測結果判定參照婦產科學第8版教材[5]及本研究方法中設定的PLGF標準閾值判斷：孕12～15周PLGF<12 pg/mL，孕16～20周PLGF<60 pg/mL，>20周PLGF<100 pg/mL時判定PLGF檢測異常，對照分析不同孕周PLGF單次檢測與動態檢測異常率與高危因素對子癇前期預測價值。研究組52例，平均年齡(31±2.74)歲，平均孕周(36±3.76)周，平均產次(1.89±0.79)次，初產婦23例(44.23%)，經產婦29例(55.77%)，陰道分娩28例(53.85%)，剖宮產24例(46.15%)。對照組113例孕婦，平均年齡(30±2.56)歲，平均孕周(37±2.98)周，初產婦59例(52.21%)，經產婦54例(47.79%)，平均產次(1.85±0.79)次，兩組年齡、孕周、孕產次比較差異無顯著性(P>0.05)。

1.2 診斷標準與PLGF實驗方法

子癇前期診斷標準：依據《妊娠期高血壓疾病診治指南(2015)》子癇前期診斷標準，妊娠20周后出現收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg，且伴有下列任一項：尿蛋白≥0.3 g/24 h，或尿蛋白/肌酐比值≥0.3，或隨機尿蛋白≥(+)(無法進行尿蛋白定量時的檢查方法)。重度子癇前期診斷標準為在子癇前期基礎上伴有下面任何一種表現者：(1)收縮壓≥160 mmHg，或舒張壓≥110 mmHg；(2)血小板<100×109/L；(3)肝功能損害(血清轉氨酶水平為正常的2倍以上)，持續性右上腹或上腹疼痛，不能用其它疾病解釋；(4)腎功能受損(血肌酐水平>1.1 mg/dL或無其他腎臟疾病時肌酐濃度為正常值2倍以上)；(5)肺水腫；(6)新發生的中樞神經系統異常或視覺障礙[6]。

PLGF檢測方法：所有研究對象均建卡檢查，根據患者建卡時間不同分別于孕12～15周、孕16～20周、孕20周后抽取當日肘靜脈血2 mL，利用熒光免疫法，體外定量檢測樣本中PLGF的濃度。

PLGF檢測頻次：根據孕婦來院建卡時所處的孕周而定，如孕早期建卡，則分別于孕12～15周、孕16～20周、孕20周后進行3個時段PLGF的動態檢測，如為孕中晚期建卡，則僅進行PLGF單次檢測。

檢驗結果判斷標準：(1)PLGF≥100 pg/mL提示胎盤功能正常，PLGF<100 pg/mL提示胎盤功能不全，PLGF<12 pg/mL提示胎盤功能嚴重不全；(2)動態檢測中PLGF一次異常即判斷為異常。

1.3 統計學分析

所有數據均錄入SPSS 22.0軟件進行統計學分析，計數資料采用百分率(%)表示，利用χ2檢驗進行分析，P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組妊娠高危因素比較

研究組52例妊娠高危因素分別為妊娠期糖尿病、孕前體重指數≥24、年齡≥35歲、輔助生殖技術受孕(in vitro fertilization and embryo transfer,IVF-ET)、高血壓病史等，其中妊娠期糖尿病18例，占34.62%(18/52)；孕前體重指數≥24者17例，占32.69%(17/52)；年齡≥35歲13例，占25.00%(13/52)；IVF-ET 9例，占17.31%(9/52)；高血壓病史7例，占13.46%(7/52)。對照組113例妊娠期糖尿病20例，占17.70%(20/113)；孕前體重指數≥24的19例，占16.81%(19/113)；年齡≥35歲11例，占9.73%(11/113)；輔助生殖技術妊娠6例，占5.31%(6/113)；高血壓病史3例，占2.65%(3/113)。妊娠期糖尿病、孕前體重指數≥24、年齡≥35歲、IVF-ET、高血壓病史等高危因素研究組明顯高于對照組(表1，P<0.05)。

表1 兩組妊娠高危因素比較 (例，%)

2.2 兩組不同孕周單次檢測與動態檢測PLGF異常率比較

研究組52例子癇前期孕婦，PLGF檢測異常者28例(53.85%，28/52)，其中14例孕12～15周檢測異常者8例，占57.14%(8/14)；23例孕16～20周檢測異常者6例，占22.27%(6/23)；15例孕期動態檢測異常者14例，占93.33%(14/15)。對照組113例非子癇前期孕婦，PLGF異常者27例(23.89%,27/113)，其中41例孕12～15周檢測異常者11例，占26.83%(11/41)；50例孕16～20周檢測異常者11例，占22.00%(11/50)；22例動態檢測異常者5例，占22.72%(5/22)。研究組PLGF總檢測異常率及動態檢測異常率明顯高于對照組(P<0.05，表2)。

表2 兩組不同孕周PLGF單次檢測與動態檢測異常率比較 (例，%)

2.3 研究組不同孕周單次檢測與動態檢測PLGF異常率比較

孕12～15周PLGF單次檢測異常率與孕16～20周之間差異無顯著性(P>0.05，見表3)，而PLGF動態檢測異常率較孕12～15周PLGF單次檢測更敏感(P<0.05，見表3)；PLGF動態檢測異常率高于孕16～20周單次檢測(P<0.05，表3)。

表3 研究組不同孕周單次檢測與動態檢測PLGF異常率比較

3 討 論

PE是妊娠期高血壓疾病中的一種類型，典型特征表現為血壓升高、蛋白尿，嚴重時導致全身多系統、多器官功能受損，甚至死胎、死產及孕產婦死亡等不良妊娠結局，該疾病的早防早治對降低母嬰死亡率有重要意義[7]。但迄今為止，對該疾病的發病機制尚未完全闡明，目前認為子癇前期是一種胎盤源性疾病，其發病的病理生理基礎是子宮螺旋動脈滋養細胞重塑障礙導致胎盤缺血缺氧，細胞毒性因子分泌增多，進入母體后則致使血管內皮細胞損傷，最終發展成為子癇前期。研究表明：在PE發生臨床癥狀之前2～3個月即有血清學指標的相關改變，其中與子癇前期密切相關的血清學指標改變是孕期PLGF[4]。PLGF是VEGF家族成員，主要由合體滋養層細胞合成，可與位于滋養層細胞和血管內皮細胞的酪氨酸酶受體結合，對滋養層細胞功能有自分泌作用，對血管生長有旁分泌作用，可促使胎盤血管的生成，促進滋養細胞的增殖和侵襲，增加血管的通透性[4]。研究表明PLGF濃度值的下降比高血壓和蛋白尿出現要早9～11周，子癇前期為抗血管生成狀態，與血清中胎盤生長因子水平下降有關。正常妊娠時孕婦血清PLGF水平隨孕周變化呈峰型曲線，10周左右開始上升，約30周達到峰值，胎兒娩出前后緩慢下降[8]。如何根據不同孕周PLGF變化規律，及時發現PLGF異常檢測結果來提高子癇前期預測率，是當今圍產醫學界值得探討的問題。

然而目前針對PLGF的研究集中于孕中期和分娩后胎盤中的PLGF水平，諸多研究已經認可PLGF在這兩段時間的評價作用。陶春梅等[9]對子癇前期患者和正常妊娠婦女比較發現：孕早期-中期子癇前期患者血清PLGF平均值明顯低于正常組，提示孕早期-中期PLGF水平異常下降的婦女最終可能發展為子癇前期。本文發現子癇前期孕婦PLGF檢測異常率明顯高于非子癇前期孕婦，孕早、中、晚期PLGF連續動態檢測異常率明顯高于孕早期、孕中期單次檢測異常率，說明孕期PLGF動態檢測對子癇前期有更好的預測價值，可能為妊娠高血壓疾病—子癇前期的發生與不同孕周胎盤受損有關，只有動態檢測PLGF變化，才能及時發現不同孕周妊娠高血壓疾病臨床前期胎盤功能受損的生化改變，為子癇前期防治提供依據。但本研究樣本偏少，還需今后不斷擴大樣本量總結分析。

根據流行病學調查研究，有如下高危因素婦女患PE風險明顯增高，引發PE的相關病史：如高齡(>40歲)、BMI≥28、多胎妊娠、既往子癇前期、糖尿病、慢性高血壓、腎臟疾病、自體免疫性疾病病史、抗磷脂抗體陽性等。因此，早期病史調查可能為PE的早期篩查和預警提供重要的參考依據[10]。本研究發現子癇前期組妊娠高危因素主要為GDM、孕前體重指數≥24、年齡≥35歲、輔助生殖技術妊娠，高血壓病史等，且子癇前期孕婦明顯高于非子癇前期孕婦。說明子癇前期發生與患者是否存在高危因素有關。故對有子癇前期高危因素的孕婦特別是對合并有妊娠期糖尿病、孕前體重指數偏高、年齡偏大、輔助生殖技術妊娠、有高血壓病史等高危因素的孕婦，應列入子癇前期重點防治對象，除加強健康宣教、飲食指導、體重控制、GDM管理等一般防控外，結合妊娠不同時期PLGF動態檢測有望為臨床子癇前期提供更科學、更精準的預測依據，為子癇前期防控提供保障。