西羅莫司治療兒童結節性硬化癥合并癲癇的臨床研究

祝雪芬 陳澤 華虞 郭勝

[摘要] 目的 探討西羅莫司治療兒童結節性硬化癥合并癲癇的療效及安全性。 方法 選取2015年5月～2018年6月于我院確診的結節性硬化癥合并癲癇患兒144例，隨機分為實驗組和對照組各72例，實驗終末最后入組106例，其中實驗組58例，對照組48例，實驗組予西羅莫司聯合抗癲癇藥物治療，對照組予常規抗癲癇藥物治療。觀察兩組治療24周、48周后的臨床療效，觀察西羅莫司的不良反應及安全性。 結果 治療24周、48周后實驗組總有效率分別為70.69%、79.31%，腦電圖好轉率分別為72.41%、77.59%;對照組總有效率分別為33.33%、52.08%，腦電圖好轉率分別為37.50%、47.92%，差異有統計學意義（P<0.05）。實驗組的口腔潰瘍發生率相對較高，兩組患者的其他不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。 結論 西羅莫司治療兒童結節性硬化癥合并癲癇具有良好的臨床療效，且安全性好，不良反應少。

[關鍵字] 西羅莫司;兒童結節性硬化癥;癲癇;臨床療效

[中圖分類號] R725.9 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] B ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-9701（2020）15-0062-04

Clinical study of sirolimus in children with tuberous sclerosis complicated with epilepsy

ZHU Xuefen ? CHEN Zehua ? YU Guosheng ? LIU Zhanli

Department of Pediatrics， Hangzhou First People's Hospital， Zhejiang University of Traditional Chinese Medicine， ?Hangzhou ? 310006， China

[Abstract] Objective To investigate the efficacy and safety of sirolimus in the treatment of tuberous sclerosis complicated with epilepsy in children. Methods A total of 144 children with tuberous sclerosis and epilepsy diagnosed in our hospital from May 2015 to June 2018 were randomly divided into the study group and the control group， with 72 cases in each group. At the end of the study， 106 cases were included， with 58 cases in the study group and 48 cases in the control group. The study group was given sirolimus combined with antiepileptic drugs， and the control group was given conventional antiepileptic drugs. The clinical efficacy of the two groups after 24 weeks and 48 weeks of treatment， the adverse reactions and safety of sirolimus were compared between the two groups. Results After 24 weeks and 48 weeks of treatment， the total effective rate in the study group was 70.69% and 79.31%， respectively， and the EEG improvement rates were 72.41% and 77.59%， respectively; while the total effective rate in the control group was 33.33% and 52.08%， respectively， and the EEG improvement rates were 37.50% and 47.92%， respectively， and the differences were statistically significant（P<0.05）. The incidence of oral ulcers in the study group was relatively high， and there was no significant difference in the incidence of other adverse reactions between the two groups（P>0.05）. Conclusion Sirolimus has remarkable efficacy in treating tuberous sclerosis complicated with epilepsy in children， and has higher safety and fewer adverse reactions.

[Key words] Sirolimus; Childhood tuberous sclerosis; Epilepsy; Clinical efficacy

結節性硬化癥（tuberous sclerosis complex，TSC）是一種任何年齡均可發病、多個器官系統損害的常染色體顯性遺傳性神經皮膚綜合征。嬰幼兒和兒童期的主要臨床特征包括典型的皮膚病變、癲癇發作以及心臟、大腦、腎臟錯構瘤等[1-2]。其中，癲癇發作是導致兒童嚴重腦損傷及智力障礙的主要病因之一[3]。本病的主要發病機制為TSC1或TSC2基因突變，導致哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路功能異常[4-5]。西羅莫司作為mTOR通路的免疫抑制劑，目前用于TSC合并癲癇的治療，具有減小TSC病變結節大小，改善皮膚癥狀，減少癲癇發作等良好的臨床效果[6-8]。但目前國內對西羅莫司治療TSC的臨床研究和經驗不多，此外，西羅莫司在14歲以下兒童中的安全性和療效尚不明確。因此，研究西羅莫司治療兒童TSC并發癲癇的療效和安全性非常重要。本文現就我院兒童結節性硬化癥診治中心2015～2018年確診的106例兒童TSC患者的對比研究分析如下，以期評價西羅莫司治療兒童TSC并發癲癇的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年5月～2018年6月于我院兒童結節性硬化癥診治中心確診TSC合并癲癇患者144例，按隨機數字表法隨機分為實驗組和對照組各72例，試驗終末脫落及剔除38例，最終隨訪至48周的患者106例，其中男68例，女38例。其中實驗組58例，男37例，女21例，年齡2月～13歲，中位數年齡5歲4月，TSC1基因突變 20例，TSC2基因突變 38例。對照組48例，男31例，女17例，年齡2月～13歲，中位數年齡5歲4月，TSC1基因突變18例，TSC2基因突變30例。兩組研究對象在性別、年齡等一般資料方面比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。TSC診斷標準符合亞太TSC管理指南的診斷標準[9];癲癇發作分類按照1989年ILAE的癲癇和癲癇綜合征分類進行癲癇分類。排除標準：患有嚴重的心、肝、腎功能不全、造血系統疾病、自身免疫性疾病或嚴重感染性疾病患者。本研究經我院倫理委員會審核通過，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 病史采集 ?由我院小兒神經內科TSC專病醫師向家屬或法定監護人采集患者的詳細信息，認真填寫TSC疾病情況調查表，包括患者姓名，性別，年齡，現病史，既往史，家族史，發育情況，癲癇發作類型及癲癇發作次數，服用抗癲癇藥物的名稱及劑量。

1.2.2 治療方法 ?依據亞太TSC管理指南[9]，試驗開始前對所有患者進行血常規、肝腎功能、腦電圖（視頻或動態）、頭顱CT或MRI、腹部B超、心臟超聲、眼底檢查、胸部X線片以及精神運動發育評估等檢查。實驗組在常規抗癲癇藥物基礎上加用西羅莫司膠囊（國藥準字H20100079，商品名：宜欣可，規格0.5 mg×20粒/盒，華北制藥股份有限公司）口服，起始劑量為1 mg/（m2·d），每日1次，定期監測血藥濃度，逐步增至血藥濃度5～10 ng/mL。對照組予常規抗癲癇藥物治療，其中，局灶性發作以及局灶性繼發全面性強直-陣攣首選奧卡西平和卡馬西平，全面性發作首選丙戊酸鈉和拉莫三嗪，嬰兒痙攣首選促腎上腺皮質激素和氨己烯酸。西羅莫司應用前經患者家屬或法定監護人同意，并簽訂西羅莫司治療同意書。

1.3 觀察指標

在治療開始前、治療24周、治療48周，詳細記錄隨訪間癲癇發作次數并觀察記錄藥物的不良反應及毒副作用，依據指南要求定期復查患者的血常規、肝腎功能、電解質、西羅莫司血藥濃度、腦電圖（動態或視頻）、頭顱CT或MRI、腹部B超、眼底檢查、胸片、精神運動發育情況。

1.4 療效評價

綜合患者TSC臨床表現改善情況和癲癇治療效果進行整體評價，評價標準如下[10]：顯效，即癲癇癥狀基本消失，癲癇發作頻率減少≥75%，腦電圖復查恢復正常，皮膚病損恢復正常;有效，即癲癇癥狀得到有效控制，癲癇發作頻率減少≥50%，腦電圖異常放電明顯減少，皮膚狀況得到改善;無效，皮膚病損無變化癲癇日發作次數增加，癲癇發作頻率增加>50%?？傆行?（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.5 統計學方法

應用SPSS19.0統計軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗;計數資料用構成比表示，采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療效果比較

治療24周、48周后實驗組總有效率均高于對照組，實驗組臨床療效高于對照組，差異具有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組患者腦電圖改善情況比較

治療24周、48周時，實驗組腦電圖改善情況明顯優于對照組，差異具有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組患者不良反應和安全性比較

本研究隨訪周期內，實驗組58例患者中，4例（6.90%）出現一過性谷丙轉氨酶輕度升高，2周后復查肝功能恢復正常，7例（12.07%）出現急性上呼吸道感染，10例（17.24%）出現口腔潰瘍。對照組48例患兒中，3例（6.25%）出現一過性谷丙轉氨酶輕度升高，2周后復查肝功能恢復正常，5例（10.42%）患兒出現胃腸道反應，6例（12.50%）患者出現乏力。兩組患兒在治療隨訪期間，血常規、肝功能、血脂及電解質均無明顯異常，兩組患兒不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05），結果提示，在合理的治療劑量內，TSC患兒服用西羅莫司具有良好的安全性和耐受性。

3 討論

結節性硬化癥是一種嬰幼兒時期起病的累及多系統的神經皮膚綜合征罕見病，其神經系統突出臨床表現包括癲癇、認知損害及孤獨癥譜系疾病[11]。由于本病早期癥狀不典型，不易識別，易漏診和誤診，如長期得不到有效治療和干預，后期可導致嚴重神經心理損害及神經系統后遺癥，加重了患兒及家庭的經濟和心理負擔[12-13]。因此，早期識別結節性硬化癥的臨床特征，發病早期給予合理治療和干預有助于改善TSC患者的臨床癥狀，改善患者預后，降低神經系統損害和致殘率。

結節性硬化癥發病率約為1/6000～1/10000活產嬰兒[2，7，14]。目前研究證實，TSC致病基因包括TSC1基因和TSC2基因。正常生理情況下，TSC1基因編碼錯構瘤蛋白（hamartin），TSC2基因編碼馬鈴薯蛋白（tuberin），二者形成Hamartin/tuberin復合物，對哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路發揮負向調控作用，參與細胞的生長、增殖、分化的調控，該復合物也是機體腫瘤生長調控的重要靶點[11，12]。此外，在中樞神經系統中，mTOR信號通路可調控神經元發育及突觸可塑性，影響學習和記憶的形成，mTOR可通過促進蛋白質合成，參與應激性腦損傷后新的神經的修復。病理狀態下，TSC1/TSC2基因發生突變，其編碼的蛋白功能異?；蚝铣烧系K，上述復合物解離，對mTOR通路的負向調節功能喪失，mTOR通路激活，最終導致TSC患者多個臟器細胞異常增生而產生錯構瘤[15]。

此外，目前的研究發現，結節性硬化癥患者癲癇的患病率高達60%～70%，這與本文中心前期的研究結果基本一致[6，11，16]。目前認為TSC1/TSC2基因突變，可導致mTOR通路過度活化，大腦星形膠質細胞谷氨酸攝取異常、GABA能中間神經元破壞、神經元移行障礙、神經元樹突分支異常，最終導致神經元興奮-抑制失衡，癲癇甚至癲癇持續狀態發生[16]。此外，mTOR信號通路異常激活，大腦局灶性皮質發育異常亦是導致結節性硬化癥合并難治性癲癇的發病原因[17-18]。

西羅莫司為mTOR通路特異性抑制劑，是從吸水性鏈霉菌提取到的一種大環內酯類化合物，具有抗真菌和免疫抑制作用，近年來其良好的抗腫瘤和抗癲癇的作用也逐步受到重視。目前的研究發現，西羅莫司治療結節性硬化癥合并癲癇具有較好的療效[14]，西羅莫司作為mTOR通路抑制劑，可通過抑制大腦神經元凋亡、星形膠質細胞增生、苔蘚樣纖維出芽和興奮性神經遞質受體過度表達、抗炎效應等多種機制而發揮抗癲癇效應[18-20]。

目前的研究表明，西羅莫司可明顯緩解和改善TSC 患者的臨床癥狀，這將極大地改善這一難治性罕見病的臨床效果和遠期預后[21-23]。但由于西羅莫司用于 TSC的治療窗狹窄，且該藥在兒童體內代謝過程存在較大的個體差異，導致相同劑量下血藥濃度或藥-時曲線下面積變異波動過大，從而可能造成臨床療效不佳或毒副反應加大[22]。目前國內對西羅莫司在兒童結節性硬化癥合并癲癇治療長期的臨床療效和安全性研究尚少。因此，積極開展西羅莫司治療兒童TSC合并癲癇的藥物療效和安全性研究尤為必要。Wataya-Kaneda等[24]通過臨床研究發現，TSC患者給予西羅莫司口服和軟膏外涂皮膚病損處，可以明顯縮小TSC面部血管纖維瘤和縮小皮膚病變大小，本試驗也發現，部分患者皮膚病損改善非常明顯，而大部分TSC患者顱腦內皮層下結節和室管膜下結節治療前后對比病灶變化均明顯縮小，此結果與國外的研究結果基本一致[20]。國內有研究者等[19]通過對52例TSC患者合并癲癇的西羅莫司治療隨訪研究證實，西羅莫司可以明顯減少TSC患者的癲癇發作頻率，隨訪48周時的總有效率為74.19%，本研究的實驗結果與其基本一致。此外，本研究中實驗組西羅莫司血藥濃度維持在5～10 ng/mL，大部分TSC患者的癲癇發作可得到良好的控制，少部分患者血藥濃度維持在10～18 ng/ mL，方能獲得良好的癲癇無發作率，隨訪無明顯肝腎功能、血電解質的不良反應，提示兒童TSC患者用藥時要重視西羅莫司用藥劑量的個體化。

綜上所述，西羅莫司治療兒童結節性硬化癥合并癲癇具有良好的療效和安全性，總有效率明顯高于對照組，可以顯著減低癲癇發作率，要密切關注兒童TSC患者用藥的個體化。

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（收稿日期：2020-02-25）