肝素與替羅非班導(dǎo)致的血小板減少的鑒別

李曉燁 蔡映云 呂遷洲

（1. 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院藥劑科 上海 200032；2. 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院老年病科 上海 200032）

目前，肝素和替羅非班是經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（percutaneous coronary intervention, PCI）治療過(guò)程中廣泛應(yīng)用的抗凝藥物[1]。當(dāng)患者使用這兩藥物后出現(xiàn)血小板減少時(shí)，如能排除引起血小板減少的相關(guān)疾病（包括特發(fā)性血小板減少性紫癜、骨髓增生異常綜合征等），須考慮是否是肝素誘導(dǎo)的血小板減少（heparin-induced thrombocytopenia, HIT）或糖蛋白受體拮抗劑誘導(dǎo)的血小板減少（glycoprotein receptor antagonists-induced thrombocytopenia, GIT）[2]。

在《支架植入術(shù)后使用替羅非班致血小板重度減少1例報(bào)告》一文中，患者在接受PCI術(shù)后出現(xiàn)了血小板減少，血小板計(jì)數(shù)在24 h內(nèi)急劇下降，最低至9×109/L。該患者術(shù)中使用了肝素1萬(wàn)IU，術(shù)后又使用了替羅非班，且手術(shù)前、后均在使用阿司匹林和氯吡格雷抗凝治療。雖然阿司匹林和氯吡格雷均可引起血小板減少，但由此導(dǎo)致的出血表現(xiàn)通常為牙齦出血或者黑便等[3]。由于該患者在2個(gè)月前就因植入支架而開始使用阿司匹林和氯吡格雷，且此次入院時(shí)血小板計(jì)數(shù)正常，故可排除是阿司匹林和氯吡格雷導(dǎo)致了血小板減少。

肝素是目前心內(nèi)科PCI手術(shù)過(guò)程中應(yīng)用最廣泛的抗凝藥物之一，常見并發(fā)癥是HIT，發(fā)生率為1%左右[4]。HIT可分為Ⅰ和Ⅱ兩型，其中Ⅰ型HIT較常見，其不是免疫反應(yīng)而是一種良性反應(yīng)，可能與肝素直接激活血小板相關(guān)，導(dǎo)致的血小板計(jì)數(shù)下降幅度較小且可自行恢復(fù)，血小板計(jì)數(shù)一般不會(huì)＜60×109/L[5]。但《支架植入術(shù)后使用替羅非班致血小板重度減少1例報(bào)告》一文中的患者的血小板計(jì)數(shù)已低至9×109/L，故排除為Ⅰ型HIT。Ⅱ型HIT則是免疫介導(dǎo)的綜合征，能引起血小板重度減少，且主要并發(fā)癥并非出血而是血栓形成，可導(dǎo)致出現(xiàn)廣泛的動(dòng)、靜脈血栓形成[6]。Ⅱ型HIT的主要誘因是形成了肝素-血小板因子-4復(fù)合物，臨床表現(xiàn)通常為血小板計(jì)數(shù)持續(xù)性下降，降幅在使用肝素后的5 ~ 14 d內(nèi)＞50%[7]。目前臨床上常根據(jù)血小板減少幅度、出現(xiàn)時(shí)間、是否有血栓形成及血小板減少的原因4個(gè)方面來(lái)預(yù)測(cè)HIT，若預(yù)測(cè)結(jié)果提示有中高度可能時(shí)需立即停用肝素并改用除維生素K拮抗劑之外的其他抗凝藥物（如直接凝血酶抑制劑比伐盧定、Ⅹa因子抑制劑磺達(dá)肝葵等），同時(shí)監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)[8]。《支架植入術(shù)后使用替羅非班致血小板重度減少1例報(bào)告》一文中的患者在使用肝素后的第2天出現(xiàn)血小板重度減少、但未伴血栓形成，故排除為Ⅱ型HIT。

GIT的發(fā)生機(jī)制主要為免疫反應(yīng)，國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)告的發(fā)生率為1.1% ~ 1.9%，重度GIT（血小板計(jì)數(shù)＜50×109/L）的發(fā)生率為0.2% ~ 0.5%，國(guó)內(nèi)報(bào)告的替羅非班相關(guān)血小板減少發(fā)生率為0.5% ~ 2%[9]。替羅非班相關(guān)血小板減少的發(fā)生機(jī)制有兩種：①血液中存在血小板表面抗體。替羅非班可誘導(dǎo)血小板表面糖蛋白受體發(fā)生結(jié)構(gòu)改變，導(dǎo)致產(chǎn)生新的抗原決定簇，從而被原存在于血液中的抗體識(shí)別。如患者血液中原存在的抗體和此新抗原決定簇發(fā)生交叉反應(yīng)，則血小板就會(huì)被免疫球蛋白包裹并自循環(huán)中被清除。②血小板的再分布。替羅非班與血小板表面糖蛋白受體結(jié)合后可導(dǎo)致該受體發(fā)生構(gòu)象改變，從而產(chǎn)生新的抗原決定簇，后者被肝臟識(shí)別后會(huì)被肝臟攝取并自循環(huán)中被清除。但隨著血液中藥物濃度降低，被肝臟攝取的血小板會(huì)被再釋放回循環(huán)中。GIT一般發(fā)生在用藥后1 ~ 24 h內(nèi)，且患者的血小板計(jì)數(shù)在停藥后1 ~ 6 d內(nèi)即可恢復(fù)至正常范圍[10]。出血常常是GIT的唯一癥狀，故GIT往往因出血才被發(fā)現(xiàn)。至于出血的范圍，自皮膚黏膜出血點(diǎn)至嚴(yán)重的腦出血不等，部分患者伴有發(fā)熱、呼吸困難、低血壓甚至嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)[11]。《支架植入術(shù)后使用替羅非班致血小板重度減少1例報(bào)告》一文中的患者在使用替羅非班后24 h內(nèi)出現(xiàn)了血小板重度減少，應(yīng)高度懷疑為GIT。此時(shí)，停用替羅非班是一切后續(xù)治療的基礎(chǔ)，同時(shí)需根據(jù)患者有無(wú)出血并發(fā)癥而調(diào)整阿司匹林、氯吡格雷和肝素等的使用，但不宜輸注血小板，否則將提高支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。因此，藥師建議給予糖皮質(zhì)激素甲潑尼龍和丙種免疫球蛋白治療。患者在接受此免疫抑制治療后，血小板計(jì)數(shù)開始回升。需指出的是，對(duì)發(fā)生過(guò)GIT的患者，因其體內(nèi)依然存在可導(dǎo)致GIT的抗體，故此后仍需禁用替羅非班。

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