胃食管反流相關性慢性咳嗽并咽喉反流患者的反流特征

阿里木·買買提陶發明祖里培亞·艾拜都拉吳朝陽克力木·阿不都熱依木

【關鍵字】慢性咳嗽；胃食管反流性咳嗽；反流癥狀指數

前 言

胃食管反流病（gastroesophageal reflux diseases，GERD）是指胃內容物反流至食管導致反酸，燒心的慢性上消化道疾病。GERD除了損害胃食管組織，還有食管外的癥狀，如咳嗽、喉嚨不適和聲音嘶啞［1］。有研究表明，胃食管反流相關性慢性咳嗽（gastroesophageal reflux?related chronic cough，GERC）是一種特殊類型的酸反流性疾病，是慢性咳嗽最常見的病因之一［2］。喉咽反流（laryngopharyngeal reflux，LPR）也是引起慢性咳嗽的原因之一［3］。同時，LPR也被認為是另一種特殊類型的胃食管反流疾病。LPR的清嗓、聲音嘶啞、呼吸困難也被認為是GERD的食管外癥狀。反流癥狀指數（reflux symptom index，RSI）問卷調查分析是評估LPR的一種非侵入性。LPR和GERC都是慢性咳嗽的病因，也被認為是胃食管反流疾病的特殊類型，但其癥狀有所不同。LPR和GERC與酸反流的關系有待進一步確認。

資料與方法

一、一般資料

選取2019年1月至2019年6月間在新疆維吾爾自治區人民醫院住院收治的60例慢性咳嗽患者。本研究經新疆維吾爾自治區人民醫院倫理委員會審核批準，患者及家屬知情同意，并簽署知情同意文件。

二、納入與排除標準

納入標準：（1）性別不限，年齡為18～80歲；（2）符合診斷標準，咳嗽過程超過8周；（3）珍其他癥狀，如喘息，咯血或發燒；（4）肺部聽診未見羅音；（5）胸部X線或電子計算機斷層掃描無異常；（6）肺功能檢查顯示一秒內的呼氣量（forced expiratory volume in the first second，FEV1）＞預期值的80%，FEV1/肺活量（forced vital capacity，FVC）的比率＞70%。排除標準：（1）處于妊娠期或母乳期的女性；（2）患者是吸煙者或在過去兩年中已戒煙；（3）不符合GERD診斷標準者；（4）合并其他急性、慢性感染者；（5）合并消化性潰瘍、胃食管癌及肺癌患者；（6）咳嗽的原因尚不清楚。

三、GERC的診斷標準

符合以下標準的患者被診斷為GERC；（1）主要是白天咳嗽；（2）食管24 h pH監測證實的異常酸反流或非酸反流；（3）對逐步抗反流治療有反應的咳嗽。首次將標準抗反流治療（奧美拉唑20 mg，每日2次，多潘立酮10 mg，每日3次）引入疑似GERC患者；此外根據慢性咳嗽的診斷程序，通過病史回顧和體格檢查、胸部X線或電子計算機斷層掃描、肺功能檢查、支氣管激發試驗、誘導痰細和24 h pH值測定，以確定咳嗽的病因。

四、反流癥狀指數（refluxsymptom index，RSI）問卷調查

所有患者均在專科醫生的指導下完成RSI問卷調查，包括以下9項（見表1）：聲嘶或發聲疲勞、反復咽部異物感、咽喉疼痛、喜清嗓、慢性咳嗽、吞咽困難或不適、呼吸困難或不適、咽腔干燥或分泌物多、反酸、燒心及胃部不適。每一項按嚴重程度從0～5分，無癥狀為0分，最嚴重為5分，總分45分，總評分＞13分診斷為喉咽反流。

表1 反流癥狀指數量表

咳嗽癥狀評分：采用咳嗽癥狀問卷調查的量表來評分；該量表分為兩部分（白天和夜間咳嗽癥狀評分），評分范圍為0～5分，其中0分為無咳嗽，5分為最嚴重咳嗽。

五、高分辨率食管測壓監測和食管24 h pH監測

24 h食管pH監測GERD嚴重程度：應用DTZ?IL00295型多通道pH（酸堿度）記錄儀（以色列Digitrapper公司生產）檢測患者24 h食管pH，遠端電極置于食管下括約肌線上20 cm，近端電極置于食管下括約肌線上5 cm，測定患者24 h pH＜4的總百分時間（總酸暴露時間），pH＜4的次數（酸暴露頻率），持續5 min以上的反流次數和最長反流時間，評價GERD嚴重程度。使用Mano Scan360型高分辨率食管測壓（美國Sierra Instruments公司生產）分析食管下段括約肌（lower esophageal sphincter，LES）長度、LES靜息壓、收縮前沿速度（contractile front velocity，CFV）、食團內部壓力（intra bolus pressure，IBP）及食管遠端收縮積分（distal contractile integral，DCI）等指標。

六、統計學分析方法

運用SPSS 22.0軟件以及卡方/方差檢驗進行分析。符合正態分布的計量資料均以±s表示，組間比較采用t檢驗；偏態分布的資料采用中位數M（P25，P75）表示。以P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、納入研究患者的一般情況

慢性咳嗽患者的一般臨床特點，（見表2）。

表2 慢性咳嗽患者的一般臨床特點

二、2組患者酸反流的比較

所有研究對象進行食管24 h pH監測，慢性咳嗽患者酸反流次數28（46.7%）、非酸反流次數32 （53.3%）， DeMeester評 分 25.7±15.4，（見表3）。

三、2、組患者高分辨率食管測壓的比較

食道高分辨率分析結果顯示，兩組患者的LES長度、LES靜息壓、CFV、IBP及DCI等指標比較無明顯統計學意義（t=0.784，1.057，0.628，0.754，1.187；P＞0.05），（見表4）。

表4 兩組患者食管動力學指標比較（±s）

表4 兩組患者食管動力學指標比較（±s）

指標t P LES長度（cm）LES靜息壓（mmHg）CFV（cm/s）IBP（mmHg）DCI平均值非酸性GERC組（n=32）2.97±0.42 18.24±3.76 4.11±0.34 8.78±2.04 934.57±175.68酸性GERC組（n=28）3.07±0.24 25.45±2.18 4.56±0.19 9.05±1.27 952.36±190.72 0.784 1.057 0.628 0.754 1.187＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05

四、2、組患者RSI評分的比較

在非酸性GERC組中，RSI評分25.00（8.00）顯著高于酸性GERC組16.00（6.50）（Z=-3.105，P＜0.05）。此外，在每個問題的得分上，非酸性GERC患者的“持續清嗓”和“呼吸困難或窒息發作”比酸性GERC患者更明顯，（見表5）。

表5 酸性和非酸性GERC患者RSI評分的比較

討 論

一項大規模研究顯示，18%的患者出現了LPR癥狀，16%的患者出現了GERD癥狀［4］。當出現酸反流時，胃內容物可能刺激食管粘膜、咽部和喉部［5］。然而，食管粘膜可以防止生理性反流，這在咽喉部尚觀察不到。因此，胃食管反流可導致LPR的發生。由于診斷工具的局限性，目前還無明確的LPR診斷標準。LPR的喉咽表現和內鏡檢查結果往往是非特異性的。

GERC在西方國家占慢性咳嗽的10～40%，在中國占6～20%［6］。隨著診斷技術的發展，高分辨率食管測壓和24 h pH監測已被用于評價酸性和非酸性胃食管反流的發生及與咳嗽有關［7］。然而，臨床實踐診斷中由于咽返流很容易受到吞咽的影響，咽喉部檢查和24 h pH值監測也是不可靠的。鑒于咽部癥狀是連續性的，而不是急性的和突然的，不同于咳嗽和燒心，從而使記錄pH值困難。有研究表明，近端反流可能存在于LPR和健康對照組的患者中，反流物的性質主要是非酸性的，這可能與LPR引起的粘膜損傷有關［8?9］。首次發現伴有LPR的GELC患者更易受到近端反流和非酸反流的影響，在這些患者中，氣體反流更為常見，這種類型的反流可能是LPR合并GELC患者咽喉損傷的一個重要原因。

近年來的研究表明，唾液中胃蛋白酶的檢測對LPR的診斷具有較高的敏感性和特異性，且與喉部炎癥的嚴重程度密切相關［10］。然而，LPR組與正常對照組的唾液胃蛋白酶含量并無差異，唾液胃蛋白酶與反流次數和反流癥狀之間也無相關性［11］。目前，唾液胃蛋白酶檢測對LPR的診斷價值仍存在爭議［12?13］。有研究表明，RSI（基于重要特征癥狀）和反流發現評分（基于喉鏡病理加問卷調查）可有效診斷LPR［14］。現有臨床研究表明，RSI是一種無創、簡單、有效的診斷工具，與GERDQ相比，它更易于在臨床實踐診療中使用。本研究發現，在非酸性GERC組中，RSI評分顯著高于酸性GERC組。此外，在每個問題的得分上，非酸性GERC患者的“持續清嗓”和“呼吸困難或窒息發作”比酸性GERC患者更明顯。因此，RSI對LPR和GERC的臨床表現進行篩選，再進行抗反流治療，可成為確診LPR的有效方法。RSI評分對非酸性GERC的預測相對準確。早期研究表明，非酸性GERC患者主要表現為氣體反流［15］。說明近端回流是非酸性的，這可能是LPR的主要原因，表明LPR和GRC之間存在重疊，特別是非酸性GERC。

胃蛋白酶是非酸反流性咽喉損傷的主要原因［16］。目前普遍認為胃蛋白酶只在酸性環境中起作用。Johnston等［17］在非酸性環境中發現胃蛋白酶也可能導致咽喉粘膜損傷。在非酸性環境中，喉部和下咽部的上皮細胞可能以受體介導的方式與胃蛋白酶發生內吞作用；胃蛋白酶進入低pH值的小泡后，變得活躍并發揮作用。當pH值為7時，胃蛋白酶可能對細胞造成損傷，這與喉鏡檢查結果和癥狀有關，提示細胞內環境可能激活胃蛋白酶。Johnston等［18］同時也證實高爾基體的pH值為5，高爾基體中40%的胃蛋白酶可以被激活。因此，失活的胃蛋白酶在細胞內吞入后可在低pH值的細胞內室（如高爾基體）被重新激活，引起細胞損傷。這提示，胃蛋白酶即使在非酸性環境中是引起咽喉炎發生的一個關鍵原因；大多數無酸反流的LPR患者也會出現一系列的咽喉損傷癥狀。

綜上所述，通過RSI評分評價GERC，結果顯示GELC患者更可能有近端反流（回流更接近咽喉），表明LPR和GELC之間重疊，并且GECC患者總是以非酸反流為特征。本研究納入病例數較少，未設置隨機對照處理，可能存在選擇性偏倚，因此仍需大樣本的隨機對照研究來明確GERC患者的酸反流特點，診療及相關病理生理機制。