中老年2型糖尿病患者肌少癥相關因素研究

樊倩影 李靜怡 李麗 王亭亭 王志芳 許莉軍 鄭麗麗*

1.鄭州大學第一附屬醫院內分泌科，河南 鄭州 4500522.首都醫科大學附屬北京天壇醫院整形美容科，北京 100500

肌少癥是以骨骼肌質量、力量以及功能降低為主要特征的退行性綜合征。1989年Rosenberg首次定義肌少癥：與增齡相關的骨骼肌質量和強度的喪失[1]。IWGS和EWGSOP提出低肌肉質量和低肌肉功能(包括力量和性能)是診斷肌少癥的必要條件[2-3]。Cruzjentoft等[4]研究發現，60歲以上糖尿病患者肌少癥患病率男性為19%，女性為27%，高于正常男性(5.1%)、女性(14.0%)。即使在調整了年齡、體重指數、吸煙和其他危險因素之后，老年2型糖尿病患者低肌肉質量的風險也高出2～4倍[5]。一項對1 090名60歲以上的中國社區居民的研究表明，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)與肌少癥和肌少癥前狀態的風險增加顯著相關[6]，但機制尚不明確，可能與血糖控制水平、糖尿病病程、運動量、降糖藥物、糖尿病相關慢性并發癥等相關。T2DM患者肌少癥發病率的逐年增長會造成老年人跌倒、骨折、致殘、死亡的風險增加，給個人、家庭、社會、國家帶來了沉重的負擔。本文通過研究中老年T2DM患者肌少癥發生的危險因素，為預防和治療肌少癥提供思路。

1 研究對象及方法

1.1 研究對象

收集2018年5～11月于鄭州大學第一附屬醫院內分泌科住院的50歲以上的T2DM患者289例和同期于該院體檢的50歲以上的正常人群57名。T2DM符合1999年WHO糖尿病診斷標準，肌少癥根據亞洲肌少癥工作組最新共識中肌少癥的診斷標準(肌少癥需符合肌肉量減少，男性骨骼肌指數<7.0 kg/m2，女性骨骼肌指數<5.4 kg/m2)+肌肉力量降低(男性握力<26 kg，女性握力<18 kg)。同時排除：伴嚴重全身性疾病(嚴重感染、心、腎、肝等嚴重疾病、精神疾病以及結締組織病等)；伴原發性甲旁腺功能亢進癥及其他骨代謝相關疾病；既往或正在接受糖皮質激素治療等；伴吸收不良等慢性胃腸道疾病；3個月內服用維生素D、雙膦酸鹽等影響骨代謝的藥物。將研究對象分為T2DM組、正常對照組。

1.2 方法

記錄年齡、性別、身高、體重、糖尿病病程等一般臨床基線資料。對采取研究對象的空腹靜脈血標本經肝素抗凝后，使用全自動生化分析儀測定空腹血糖(FBG)、血鈣(Ca)、磷(P)、血清膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)等生化指標，高壓液相法測定糖化血紅蛋白(HbA1c)。酶聯免疫法測定25(OH)D3。

采用握力器(CAMRY)測量握力來評價肌力，研究對象每只手測量3次，記錄最大的握力值納入分析。采用雙能X線測量儀(Hologic)測定四肢骨骼肌質量、全身肌肉含量、全髖部骨密度、腹部脂肪面積。計算體重指數(body mass index，BMI)=體重(kg)/身高2(m2)，骨骼肌質量指數(AMI)=四肢骨骼肌含量(kg)/身高2(m2)。

1.3 統計學方法

采用SPSS 20.0軟件進行統計學分析。計量數據用均數±標準差表示，兩組間均數比較采用獨立樣本t檢驗，檢出率的比較采用χ2檢驗，變量之間的相關關系采用Pearson相關分析，對可疑危險因素采用Logistic回歸分析，所有檢驗均為雙側檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

T2DM組共289人，其中男性145人(肌少癥35人)，女性144人(肌少癥31人)，肌少癥檢出率為22.83%。正常對照組共57人，其中男性23人(肌少癥5人)，女性34人(肌少癥2人)，肌少癥檢出率為12.28%。T2DM組肌少癥檢出率大于正常對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。提示2型糖尿病是肌少癥發病的危險人群。

2.1 T2DM組與正常對照組一般資料比較

T2DM組與正常對照組在年齡、BMI、TG、血鈣、血磷、左手握力、右手握力上差異無統計學意義(P>0.05)。T2DM組HDL、LDL、TCHO低于正常對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。T2DM組空腹血糖、糖化血紅蛋白高于正常對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 T2DM組與對照組一般資料、生化指標、HbA1c、握力等比較Table 1 Comparison of general data, biochemical indicators, HBA1C, and grip strength between T2DM group and control group

2.2 T2DM組中對兩定量資料進行Pearson相關分析

研究發現，全身骨骼肌肌肉含量與體重、BMI、全髖部骨密度、25(OH)D3、腹部脂肪面積呈正相關；全身骨骼肌肌肉含量與空腹血糖、糖尿病病程呈負相關，差異有統計學意義。全身骨骼肌肌肉含量與HbA1c無相關性，見表2。

表2 T2DM組相關分析結果Table 2 Relevant analysis results in T2DM group

2.3 在T2DM組中進行Logistic回歸分析

研究提示低BMI、低體重、低腹部脂肪面積、低全髖部骨密度、低25(OH)D3、長糖尿病病程是肌少癥發生的危險因素，見表3。

表3 T2DM組中Logistic回歸分析結果Table 3 Logistic regression analysis results in T2DM group

3 討論

隨著人口老齡化進程的加快，慢性疾病的發病率逐年上升。肌少癥在老年人群中患病率逐年增高，已逐漸得到人們的關注。全球目前約有5 000萬人患肌少癥，預計到2050年患病人數將高達5億[8]。肌少癥增加罹患糖尿病、骨質疏松癥、骨關節炎、冠狀動脈粥樣硬化等疾病的風險[9]。Kim等[6]一項研究表明，相似BMI的T2DM患者的骨骼肌肌肉含量低于非T2DM人群。使用3種不同方法診斷肌少癥，得出男性和女性T2DM患者肌少癥的患病率高于非T2DM患者。本研究表明，2型糖尿病患者肌少癥的檢出率高于正常對照組，提示T2DM患者是中老年人肌少癥發生的危險人群，這可能和糖尿病病程、糖尿病相關慢性并發性、蛋白質攝入不足或消耗過多或分解過快、運動量、降糖藥物等因素相關。但也有研究表明，在西方國家，大多數T2DM患者比非T2DM患者具有更高的肌肉含量和BMI[10]，這可能與T2DM患者多存在中心性肥胖、營養過剩及現代生活方式密切相關。

骨骼肌占人體體重的40%以上，在體內糖代謝中發揮重要作用，正常的糖代謝也是維持骨骼肌正常結構及生理功能所必需的。骨骼肌質量減少會導致骨骼肌細胞膜上GLUT-4數量減少，從而減少對血中葡萄糖的攝取，血糖水平持續升高。2型糖尿病是以胰島素抵抗為主伴胰島素進行性分泌不足為特點的慢性疾病，長期高血糖環境會抑制骨骼肌細胞的葡萄糖轉運活動，增加胰島素抵抗(insulin resistance，IR)。有研究表明，T2DM與老年人腿部肌肉力量和質量的加速喪失有關[11-12]。糖尿病病程越長，糖尿病慢性并發癥如糖尿病腎病、糖尿病神經病變、糖尿病性骨質疏松等發生率越高，肌少癥發生的風險相對越高。2型糖尿病患者肌少癥發生的可能機制：①活性氧簇(reactive oxygen，ROS)水平增高會損傷骨骼肌細胞的結構和功能[13]。②α運動神經元的缺失可能是與增齡相關的肌肉質量減少的原因[14]。③蛋白質攝入和合成減少、分解和消耗過快導致骨骼肌肌肉質量的下降。2型糖尿病的基礎治療為控制飲食，強調以碳水化合物為主。對于腎功能正常的糖尿病患者，推薦蛋白的攝入量占供能比的10%～15%；對于有顯性蛋白尿的患者，攝入量宜限制在每日每千克體重0.8 g，從GFR下降開始實行低蛋白飲食，推薦攝入量為每日每千克體重0.6 g[15]。過多的蛋白負荷會加重腎臟負擔，進一步加重腎功能損傷。對于糖尿病腎病的患者，需限制蛋白質入量，從而減少肌纖維合成原料來源，加重肌少癥的發生。惡病質患者大量蛋白質消耗，同樣是導致肌少癥發生的重要原因。④激素水平的變化：雌激素、睪酮、胰島素、促腎上腺皮質激素(ACTH)等激素水平的變化導致骨骼肌微環境的改變，從而導致肌少癥的發生。⑤骨質疏松癥是糖尿病代謝性骨病中一種重要類型。維生素D調節鈣、磷代謝，維持正常骨礦鹽水平，在骨骼和肌肉的穩態中起作用[16]。隨著年齡的增長，骨骼肌纖維細胞膜上維生素D受體表達下降，加重老年人維生素D缺乏[17]，它的缺乏與老年人的骨吸收增加和肌肉質量和強度的喪失有關[18]。⑥生長激素(growth hormone，GH)和IGF-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)是肌肉質量的重要調節因子，GH、IGF-1水平隨著年齡的增長呈下降趨勢，導致肌肉質量的下降和脂肪量的上升[19]。

“Osteosarcopenia”用來描述老年人同時具有低骨量和肌少癥兩種疾病[16]。骨質疏松癥是以骨量低、骨組織微結構損壞等，導致骨脆性增加，易發生骨折為特征的全身性骨病[20]。肌少癥與骨質疏松癥這兩種疾病的患病率隨著人口老齡化逐年增加，兩者具有相似的危險因素，包括遺傳、內分泌、機械因素等。DXA可用來同時評估骨密度和肌肉含量，在臨床上應用廣泛。韓國一項對1 397例50歲以上男性研究發現，校正年齡和BMI后，骨質疏松組較骨密度正常組發生肌少癥的OR值為3.49，骨量減少組較骨密度正常組發生肌少癥的OR值為2.06，提示骨密度較低患者的肌少癥患病率增加[21]，這與本研究結果一致。本研究發現，全髖部骨密度與全身肌肉含量呈正相關關系，肌少癥的發生與骨密度降低有關，兩者可能存在相似的危險因素，如血糖控制水平差、糖尿病病程長、維生素D水平低等。

有研究表明，糖化血紅蛋白作為長期高血糖水平的一種標志物，與低肌肉質量相關，隨著糖化血紅蛋白的升高，肌肉質量呈降低趨勢[22]。本研究得出全身骨骼肌含量與糖化血紅蛋白水平無相關性，可能與本研究樣本含量較少等因素相關，這需要進一步調查研究證實。

簡單的干預措施，抗阻訓練、充足的蛋白質和鈣的攝取以及維持適當的維生素D濃度，已被證明對骨骼和肌肉具有雙重影響，顯著減少跌倒、骨折和殘疾的發生[16]。但目前尚無統一治療肌少癥的措施，這需要進一步探討治療措施的優缺點，認清營養在預防和治療與年齡相關的肌肉減少癥中的作用、在何時進行早期干預、補充藥物劑量的多少以及對于有明顯身體限制的人或特殊類型需要限制蛋白攝入量的患者應如何設計治療方案。

綜上所述，增齡、2型糖尿病、低BMI、長糖尿病病程、低骨量、低25(OH)D3是肌少癥發生的危險因素。對于2型糖尿病患者，適當進行抗阻訓練、增加蛋白質攝入、控制血糖達標、延緩糖尿病并發癥的發生、補充鈣和維生素D等措施能減少肌少癥的發生風險。骨骼肌肌肉含量的降低可能同時伴有骨量減少和骨質疏松的發生，提示肌少癥和骨質疏松癥在發病機制上具有相似性，對骨質疏松患者行骨骼肌肌量和肌力的測定有助于早期發現肌少癥，采取干預措施，從而減少跌倒、骨折、致殘、致死事件的發生。