宮內(nèi)感染與母親非感染性合并癥早產(chǎn)兒白細(xì)胞介素-6水平的對比研究*

陳 偉，鄒永蓉，魯利群，周 揚(yáng)

1.雅安市人民醫(yī)院 新生兒科(雅安 625000)；2.成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 兒科(成都 610500)；3.雅安市人民醫(yī)院 婦產(chǎn)科(雅安 625000)

早產(chǎn)是妊娠期常見的并發(fā)癥之一，早產(chǎn)的發(fā)生率為5%～15%[1]，是目前導(dǎo)致圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的主要原因。約30%的早產(chǎn)與宮內(nèi)感染有關(guān)[2]，且孕周越小，宮內(nèi)感染發(fā)生率越高。宮內(nèi)感染既可導(dǎo)致早產(chǎn)，又可對早產(chǎn)兒產(chǎn)生不良影響[3]，因此，早期診斷早產(chǎn)兒宮內(nèi)感染并進(jìn)行治療非常重要。宮內(nèi)感染的金標(biāo)準(zhǔn)是胎盤病檢和細(xì)菌培養(yǎng),但其結(jié)果等待時(shí)間較長，且細(xì)菌培養(yǎng)陽性率較低。白細(xì)胞介素-6(interleukin 6，IL-6)是促炎癥細(xì)胞因子，參與多種疾病過程并出現(xiàn)不同程度的上升，其水平可在數(shù)小時(shí)內(nèi)達(dá)到峰值而被臨床檢測到[4]，故IL-6對早產(chǎn)兒宮內(nèi)感染的早期診斷價(jià)值引起人們的廣泛關(guān)注。但研究[5-6]發(fā)現(xiàn)，IL-6水平在圍產(chǎn)期非感染合并癥情況下也可能升高，目前尚無研究報(bào)道IL-6水平在圍產(chǎn)期感染與非感染性合并癥時(shí)的差異，因此本研究對比血清IL-6水平在母親非感染性合并癥早產(chǎn)兒及宮內(nèi)感染早產(chǎn)兒間的差異，探討血清IL-6水平在早產(chǎn)兒宮內(nèi)感染診斷中的意義，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2019年1-12月在雅安市人民醫(yī)院產(chǎn)科分娩的早產(chǎn)兒作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：胎齡28～36周、單胎活胎、由該院產(chǎn)科轉(zhuǎn)入新生兒科的早產(chǎn)兒。排除標(biāo)準(zhǔn)：早產(chǎn)兒家屬或其監(jiān)護(hù)人不同意入組；母親有不良生活習(xí)慣史及特殊藥物應(yīng)用史；雙胎、多胎、死胎；早產(chǎn)兒有嚴(yán)重窒息缺氧、遺傳代謝疾病、先天性畸形。根據(jù)宮內(nèi)感染診斷標(biāo)準(zhǔn)及母親有無非感染合并癥將研究對象分為宮內(nèi)感染組、非感染合并癥組及對照組。宮內(nèi)感染組為臨床診斷及實(shí)驗(yàn)室診斷宮內(nèi)感染而母親無其他合并癥者，臨床診斷指母親存在≥以下3項(xiàng)者:體溫升高≥38 ℃、脈搏≥100次/min、胎心率>160次/min或<120次/min、白細(xì)胞升高達(dá)15.0×109個(gè)/L或有核左移、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)水平上升、羊水有異味、子宮有壓痛，實(shí)驗(yàn)室診斷為胎膜胎盤組織病理檢查提示絨毛膜羊膜炎[7-8]；非感染合并癥組為母親有妊娠期糖尿病、高血壓、膽汁淤積癥等非感染性合并癥而無感染依據(jù)者；對照組為無感染依據(jù)且母親無合并癥者。本研究通過雅安市人民醫(yī)院倫理委員會審查同意，早產(chǎn)兒家屬或其監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書，研究者承諾保護(hù)研究對象被調(diào)查的內(nèi)容和個(gè)人隱私。

1.2 標(biāo)本采集及檢測

1.2.1 胎盤組織病理檢查 對所選病例胎盤胎膜在胎兒分娩后盡快送該院病理科，量取胎盤長度、寬度和厚度，經(jīng)甲醛固定，常規(guī)取材，HE染色，石蠟包埋，制作切片由病理科醫(yī)生做出診斷。

1.2.2 血液標(biāo)本采集 產(chǎn)前(由于細(xì)胞因子IL-6可能受分娩發(fā)動影響，故產(chǎn)程啟動者在第一產(chǎn)程啟動1 h內(nèi)，產(chǎn)程未啟動剖宮產(chǎn)者在術(shù)前2 h內(nèi))采集孕母靜脈血2 mL；在胎兒出生斷臍后，從胎盤端采集臍帶血2 mL；出生后24 h內(nèi)根據(jù)患兒病情盡早采集新生兒靜脈血2 mL。將血液標(biāo)本置于室溫下約30 min待血液標(biāo)本凝固，然后以離心半徑15 cm，轉(zhuǎn)速3 000 r/min， 離心15 min，取血清置于深低溫冰箱(-80 ℃)保存至檢測。

1.2.3 細(xì)胞因子IL-6檢測 采用電化學(xué)發(fā)光法測定IL-6水平，儀器為西門子DPC Immulite 1000型自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(德國西門子醫(yī)學(xué)診斷產(chǎn)品有限公司)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，定量資料偏態(tài)分布用中位數(shù)和四分位數(shù)表示，3組間用非參數(shù)秩和Kruscal-Wallis H檢驗(yàn)，兩組間用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)分析；繪制ROC曲線評估預(yù)測價(jià)值。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α除特別說明外均設(shè)定為0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

研究期間共收集病例154例，其中既有宮內(nèi)感染又有非感染合并癥25例，故最終129例納入統(tǒng)計(jì)分析。其中宮內(nèi)感染組46例，包括臨床診斷5例，實(shí)驗(yàn)室診斷35例，既有臨床依據(jù)又有實(shí)驗(yàn)室依據(jù)6例；非感染合并癥組43例，包括妊娠期糖尿病20例、妊娠期高血壓疾病15例、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥8例、其他合并癥(如甲狀腺功能減退、血小板減少癥、自身免疫性疾病等)7例，其中合并1種合并癥34例，2種及以上合并癥9例；對照組40例。

2.2 3組早產(chǎn)兒的血清IL-6水平比較

宮內(nèi)感染組血清IL-6水平在母血(Z=-7.624，P<0.001)、臍血(Z=-6.443，P<0.001)、新生兒血(Z=-6.957，P<0.001)和對照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；宮內(nèi)感染組血清IL-6水平在母血(Z=-4.725，P<0.001)、臍血(Z=-6.630，P<0.001)、新生兒血(Z=-7.214，P<0.001)和非感染合并癥組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；非感染合并癥組和對照組僅母血IL-6水平(Z=-6.552，P<0.001)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，臍血(Z=-0.028，P=0.978)和新生兒血IL-6水平(Z=-0.450，P=0.653)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1 各組早產(chǎn)兒血清IL-6水平比較(pg/mL)

2.3 母血、臍血、新生兒血IL-6水平預(yù)測早產(chǎn)兒宮內(nèi)感染ROC曲線分析

母血、臍血、新生兒血IL-6水平預(yù)測早產(chǎn)兒宮內(nèi)感染的曲線下面積分別是0.877(95% CI:0.813～0.941)、0.881(95% CI:0.805～0.956)、0.924(95% CI:0.864～0.985)，母血、臍血、新生兒血IL-6水平的最佳截?cái)嘀捣謩e為14.950、3.250、4.250 pg/mL，3項(xiàng)指標(biāo)中新生兒血IL-6水平預(yù)測早產(chǎn)兒宮內(nèi)感染敏感度和特異度均最高，分別為87.0%、96.4%(圖1、表2)。

表2 母血、臍血、新生兒血IL-6水平預(yù)測早產(chǎn)兒宮內(nèi)感染ROC曲線分析結(jié)果

2.4 母血IL-6水平預(yù)測母親非感染性合并癥ROC曲線分析

母血IL-6水平預(yù)測母親非感染性合并癥的曲線下面積是0.907(95%CI：0.839～0.975)，母血IL-6水平的截?cái)嘀等?.50 pg/mL時(shí)，其敏感度和特異度分別為93.0%、87.5%(圖2、表3)。

表3 母血IL-6水平預(yù)測母親非感染性合并癥ROC曲線分析結(jié)果

3 討論

早產(chǎn)兒宮內(nèi)感染多無特殊癥狀或癥狀輕微，早期臨床表現(xiàn)隱匿且不典型，臨床診斷較困難，常至病情嚴(yán)重才被發(fā)現(xiàn)，從而延誤治療，其病死率、并發(fā)癥發(fā)生率增高，因此早期診治與預(yù)后密切相關(guān)。目前臨床常用的實(shí)驗(yàn)室診斷指標(biāo)在早產(chǎn)兒宮內(nèi)感染的早期診斷中各有優(yōu)缺點(diǎn)。白細(xì)胞計(jì)數(shù)及其分類為宮內(nèi)感染的常用指標(biāo)，但其在孕婦及新生兒的變化范圍較大，受多種因素影響，不利于宮內(nèi)感染的診斷[9]。CRP在新生兒出生后有生理性波動，感染后24～48 h達(dá)高峰，特異性也不高。細(xì)菌培養(yǎng)是診斷細(xì)菌感染的金標(biāo)準(zhǔn)，但其結(jié)果等待時(shí)間較長，且假陽性率及假陰性率較高。降鈣素原(procalcitonin，PCT)敏感性及特異性均高于CRP，但正常新生兒在生后3日齡內(nèi)亦可升高，對新生兒在生后早期感染預(yù)測意義不大[10]，故尚缺乏敏感特異的早期診斷方法，因此尋找多種早期診斷早產(chǎn)兒宮內(nèi)感染的敏感特異指標(biāo)顯得尤為重要。

IL-6是炎癥反應(yīng)最早產(chǎn)生的細(xì)胞因子，在感染后60 min即可在血清中檢測到，4～6 h達(dá)高峰，且無“生理性”高峰期，與 CRP、PCT 相比，IL-6在預(yù)測感染上具有更高的敏感性，可作為是否發(fā)生宮內(nèi)感染的一個(gè)早期有效預(yù)測指標(biāo)[11-12]。但也有研究[[5-6]表明，IL-6在母親非感染性疾病如妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病等也會不同程度升高。目前的研究多集中在IL-6在早期診斷宮內(nèi)感染中的作用，尚缺乏將宮內(nèi)感染與母親非感染性合并癥時(shí)IL-6水平進(jìn)行對比的報(bào)道。因此，本研究將母親有非感染性合并癥及宮內(nèi)感染的早產(chǎn)兒納入研究，同時(shí)觀察產(chǎn)前母血、出生即刻臍血及出生后24 h內(nèi)新生兒外周血中IL-6水平的變化。本研究中宮內(nèi)感染組母血、臍血及新生兒血IL-6水平均高于對照組，而非感染合并癥組僅母血IL-6水平高于對照組，表明宮內(nèi)感染時(shí)母血、臍血及新生兒血IL-6水平均明顯升高，而母親非感染合并癥時(shí)僅母血IL-6水平升高。田豐等[13]對120例孕婦研究也發(fā)現(xiàn)，血清IL-6、IL-8與TNF-α聯(lián)合檢測對胎膜早破早期宮內(nèi)感染及其嚴(yán)重程度的預(yù)測價(jià)值較高；另有研究[14-15]也表明，血清IL-6可作為新生兒感染診斷的生物標(biāo)志物。均與本研究結(jié)果較一致，提示母血、臍血及新生兒血IL-6水平同時(shí)升高對診斷宮內(nèi)感染具有重要意義。

同時(shí)，本研究還發(fā)現(xiàn)，宮內(nèi)感染組母血IL-6水平高于非感染合并癥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示盡管宮內(nèi)感染與母親非感染合并癥時(shí)母血IL-6水平均有升高，但在宮內(nèi)感染時(shí)升高更顯著。由于本研究樣本量相對較小，無法給臨床診斷提供較明確的參考值，可在后續(xù)的研究中收集足夠的樣本量，以進(jìn)一步計(jì)算出明確的鑒別臨界值。此外，本研究中母親非感染合并癥時(shí)臍血及新生兒血IL-6水平與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，考慮可能系母親非感染合并癥時(shí)IL-6水平升高程度不顯著，且存在胎盤屏障，不足以引起臍血及新生兒血IL-6水平顯著升高，故推測臍血及新生兒血IL-6不能作為母親非感染合并癥的預(yù)測指標(biāo)。

本研究還顯示，宮內(nèi)感染時(shí)母血、臍血及新生兒血IL-6水平均顯著升高，其中母血IL-6對預(yù)測早產(chǎn)兒宮內(nèi)感染的敏感度和特異度分別為67.4%、95.2%，臍血IL-6分別為78.3%、95.2%，新生兒血IL-6分別為87.0%、96.4%；而母親非感染合并癥時(shí)僅母血IL-6水平升高，其在預(yù)測母親非感染合并癥的敏感度和特異度也較高，故新生兒血IL-6水平在預(yù)測早產(chǎn)兒宮內(nèi)感染具有敏感性和特異性高的特點(diǎn)，提示新生兒血IL-6水平對診斷早產(chǎn)兒宮內(nèi)感染最敏感，且有助于宮內(nèi)感染與母親非感染合并癥的鑒別。

綜上所述，臨床上對存在宮內(nèi)感染高危因素及高度懷疑宮內(nèi)感染的早產(chǎn)兒，應(yīng)在出生后盡早進(jìn)行新生兒血IL-6水平檢測，有利于早產(chǎn)兒宮內(nèi)感染診治，以降低宮內(nèi)感染早產(chǎn)兒不良結(jié)局的發(fā)生，提高此類患兒的生存質(zhì)量。