基于方劑構成信息關聯(lián)規(guī)則挖掘與網(wǎng)絡構建的丹參應用情況分析＊

石叢薇，王夢瑜，趙翔鳳，王天琪，付先軍，3，王振國，3

（1. 山東中醫(yī)藥大學中醫(yī)文獻與文化研究院，濟南 250355；2. 山東中醫(yī)藥大學教育部中醫(yī)藥經(jīng)典理論重點實驗室，濟南 250355；3. 山東省中醫(yī)藥組學工程技術中心，濟南 250355）

丹參是唇形科植物丹參（Salvia miltiorrhiza Bge）的干燥根和根莖，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，列為上品，味苦，性微寒，歸心、肝經(jīng)，具有活血祛瘀、通經(jīng)止痛、清心除煩、涼血消癰之功效，用于胸痹心痛，脘腹脅痛，癥瘕積聚，熱痹疼痛，心煩不眠，月經(jīng)不調，痛經(jīng)經(jīng)閉，瘡瘍腫痛[1]。丹參又稱赤參、山參、紫丹參、紅根、血參根、大紅袍、紅山蘿卜、野蘇子根及奔馬草等，藥用歷史悠久，藥源廣而價廉易得，臨床應用十分廣泛，是40種大宗藥材品種之一。近年來，隨著相關基礎研究及臨床研究的廣泛開展，其臨床應用范圍日趨擴大，涉及現(xiàn)代醫(yī)學的心血管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、代謝及免疫系統(tǒng)等各個領域[2-3]，具有抗腫瘤，抗炎，抗血栓，保護器官等作用[4-5]。丹參具有廣闊的市場前景和發(fā)展?jié)摿Γ壳皩Φ⒌呐R床應用主要集中在治療心腦血管疾病方面[6-7]，以活血功效為主，應用開發(fā)產(chǎn)品功效相對比較單一[8]，部分研究仍處在較低水平的重復研究[9]。

本研究擬開展歷代含丹參方劑研究，通過對含丹參方劑朝代分布、劑型等基本情況，中藥關聯(lián)配伍及構成信息關聯(lián)網(wǎng)絡的分析和知識，揭示對丹參功效影響因素和臨床配伍應用情況，挖掘丹參潛在功效，探究歷代醫(yī)家應用丹參的經(jīng)驗，構建完善丹參用藥經(jīng)驗模式，為丹參的臨床合理應用和創(chuàng)新藥物的研發(fā)提供科學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源與篩選標準

方劑來源于《中醫(yī)方劑大辭典》《中華人民共和國藥典》2015年版一部、《中藥大辭典》《中華本草》等多部本草著作和方書等文獻。本研究方劑的篩選標準：①方劑組成中必須含有丹參，含丹參的別名和異名的方劑也應整理在內(nèi)；②方劑包含的信息應較完整，方名、組成、功效、主治各項齊備，并且方劑來源明確。按照上述篩選標準共篩選含丹參的方劑1007 首。基本信息點包括：方劑編號、方名、方源、用法、劑型、功效、方劑組成、藥味數(shù)等。

1.2 數(shù)據(jù)預處理

數(shù)據(jù)預處理方法分為三步：第一步，將《中醫(yī)方劑大辭典》《中華人民共和國藥典》2015年版一部、《中華本草》等文獻中檢索到的含丹參的方劑，或含丹參別名異名的方劑內(nèi)容錄入到word 文檔中，形成原始文獻；第二步，創(chuàng)建Excel 表格，設置方劑編號、方名、方源、用法、劑型、功效、方劑組成、藥味數(shù)等字段，分析原始文獻并將內(nèi)容分類導入表格，形成原始數(shù)據(jù)；第三步，對劑型，功效等進行統(tǒng)一規(guī)范的標準化處理，并將最終整理好的數(shù)據(jù)導入數(shù)據(jù)庫，以供后期的數(shù)據(jù)挖掘與信息分析[10]。

1.3 數(shù)據(jù)分析及結果可視化

采用頻數(shù)分析、頻繁項集和關聯(lián)規(guī)則挖掘以及網(wǎng)絡可視化分析方法。利用頻數(shù)分析挖掘含丹參方劑的基本情況，對方劑的朝代分布、劑型分布、組成藥味數(shù)、功效等進行頻數(shù)、頻率的分析，發(fā)掘其規(guī)律。關聯(lián)規(guī)則分析是研究含丹參的方劑的用藥及配伍規(guī)律，利用R 軟件平臺調用arules 程序包進行基于Aprio 算法的關聯(lián)規(guī)則挖掘[11]，以置信度（Confidence）、支持度（Support）、和提升（Lift）等結果參數(shù)作為標準，定量化丹參與其他中藥配伍關聯(lián)關系的強弱程度。采用arulesViz將方劑構成信息構建關聯(lián)網(wǎng)絡并進行數(shù)據(jù)可視化處理[12]，以展示含丹參方劑構成信息與丹參活血、養(yǎng)血為核心的功效的相關關系及強弱程度。

表1 含丹參方劑朝代分布情況表

2 結果

2.1 含丹參方劑基本情況分析

2.1.1 不同歷史時期丹參的應用

篩選含丹參方劑1007 首，其朝代分布見表1。其中來源于晉朝及晉朝以前的方劑數(shù)量最少，占總方數(shù)的0.99%；而來源于宋朝文獻的方劑最多，占總方數(shù)的36.74%；其次是來源于清朝文獻的方劑，占總方數(shù)的28.2%；第三是來源于現(xiàn)代文獻的方劑，占總方數(shù)的11.72%；含丹參方劑數(shù)量在宋朝、清朝、現(xiàn)代形成了三個高峰，說明這三個時期臨床對丹參應用的廣泛性和重視程度。

2.1.2 劑型分布

對劑型進行統(tǒng)計分析，結果見表2。由表2 可知，丸劑、湯劑、散劑三者占總比重最多，高達76.07%。頻數(shù)最多的是丸劑304 次，占總數(shù)的30.19%；第二是湯劑258 次，占總數(shù)的25.62%；第三是散劑204 次，占總數(shù)的20.26%。

2.1.3 組成藥味數(shù)分布

對含丹參方劑藥味數(shù)進行分析，發(fā)現(xiàn)含丹參方劑最少的是由丹參一味中藥組成，即一味通瘀飲，最多的由106 味中藥組成，為清陽膏。經(jīng)統(tǒng)計方劑頻數(shù)前十的含丹參方劑的中藥味數(shù)主要集中在6-15味，其中藥味數(shù)出現(xiàn)頻率最高的是12味（見表3）。

表2 含丹參方劑的劑型分布情況表

表3 方劑頻數(shù)前十的不同藥味組成方劑情況表

表4 含丹參方劑功效頻數(shù)前十情況表

2.1.4 功效分布

對含丹參方劑功效構成分析，通過文本挖掘分析篩選方劑的功效頻數(shù)，列出含丹參方劑功效頻數(shù)的前十名（詳見表4），依次為活血（70）、養(yǎng)血（56）、安神（49）、調經(jīng)（32）、益氣（21）、解郁（20）、滋陰（17）、止痛（16）、補心（14）、清熱（13），丹參配伍應用的臨床功效比現(xiàn)代臨床應用范圍更加廣泛，涵蓋了中醫(yī)內(nèi)外婦兒各科疾病。

表5 含丹參方劑中高頻組成中藥

圖1 關聯(lián)規(guī)則分布圖

2.1.5 組成中藥分布情況

收集的含丹參方劑中除丹參外，其他藥物出現(xiàn)頻數(shù)前十的中藥見表5。所有方劑中出現(xiàn)頻數(shù)最高的是當歸，使用456 次，占方劑總數(shù)的45.28%，其次是川芎、甘草、人參等。

2.2 中藥配伍關聯(lián)分析

以支持度（support)大于0.05，置信度（confidence）大于0.60，提升（lift）大于1 作為閾值共挖掘關聯(lián)規(guī)則289 條，分布如圖1，大部分關聯(lián)規(guī)則分布在置信度0.6到0.8 區(qū)間內(nèi)，其中與牛膝、肉桂、防風、人參的關聯(lián)規(guī)則最多。

表6 含丹參方劑藥物組合情況表（置信度前十）

分別選取支持度前十名排序的藥物組合關聯(lián)規(guī)則表中，香附與當歸這個藥對關聯(lián)規(guī)則置信度達到84%。藥對與單味中藥配伍關聯(lián)規(guī)則表中，川芎、白芍藥對與當歸的配伍關聯(lián)規(guī)則置信度高達88%；三味中藥與單味中藥的配伍關聯(lián)規(guī)則表中，川芎、白芍、香附三味中藥與當歸的配伍置信度達到100%（詳見表6）。

2.3 關聯(lián)網(wǎng)絡分析

以主要功效活血和養(yǎng)血為核心節(jié)點，其相關配伍中藥、出現(xiàn)朝代、應用劑型等信息為網(wǎng)絡節(jié)點，這些信息節(jié)點之間的關聯(lián)關系為網(wǎng)絡的邊線，構建關聯(lián)網(wǎng)絡（見圖2 和圖3）。從圖中可以看出丹參活血作用出現(xiàn)的相關朝代是以清朝、現(xiàn)代關系密切，劑型以湯劑為主，活血作用多與當歸、桃仁等藥物配伍，活血相關的功效有調經(jīng)、止痛和理氣等，調經(jīng)多配伍青皮、香附等。丹參養(yǎng)血作用與朝代關系不是很密切，其養(yǎng)血功效常與安神功效同時出現(xiàn)，另外，其養(yǎng)血安神作用多與當歸、天冬等配伍相關，劑型多為丸劑。

3 討論

本研究結果顯示，從含丹參方劑朝代分布情況來看，晉朝及晉朝以前記載的含丹參的文獻最少，宋朝、清朝及現(xiàn)代文獻記載的含丹參方劑數(shù)量最多，除受當時社會歷史環(huán)境、產(chǎn)地分布等客觀因素影響外，主要與各時期醫(yī)家對丹參臨床功效的認識與應用情況有密切關系。《神農(nóng)本草經(jīng)》記載丹參“主心腹邪氣，腸鳴幽幽如走水，寒熱積聚，破癥除瘕，止煩滿，益氣”[13]，并未明確指出丹參活血化瘀之功，應用比較局限。梁·陶弘景《本草經(jīng)集注》曰：“道家時有用處，時人服之多眼赤，故應性熱，今云微寒，恐為謬矣，”[14]丹參在《神農(nóng)本草經(jīng)》中被列為上品，帶有明顯道家神仙用藥色彩，不為醫(yī)家多用，這可能也是導致晉及晉以前記載的含丹參的文獻較少的原因之一。《日華子本草》記載丹參“養(yǎng)神定志，通利關脈。治冷熱勞，骨節(jié)疼痛，四肢不遂、排膿止痛，生肌長肉、破宿血，補新生血、安生胎，落死胎、止血崩帶下，調婦人經(jīng)脈不勻，血邪心煩、惡瘡疥癬，癭贅腫毒，丹毒、頭痛，赤眼，熱溫狂悶”[15]，由此至宋朝，醫(yī)家對丹參功效的認識已甚為成熟，丹參作為一味活血化瘀藥已經(jīng)被廣泛應用于內(nèi)科、婦科、外科、皮膚科疾病的治療。明朝《本草綱目》：“丹參，按《婦人明理論》云，四物湯治婦人病，不問產(chǎn)前產(chǎn)后，經(jīng)水多少，皆可通用，惟一味丹參散，主治與之相同。蓋丹參能破宿血，補新血，安生胎，落死胎，止崩中帶下，調經(jīng)脈，其功大類當歸、地黃、芎藭、芍藥故也，”[16]經(jīng)過李時珍對丹參功效的記載與發(fā)揮使得“一味丹參散，功同四物湯”這句話于明末清初開始流行，丹參作為婦科要藥得到廣泛應用。清朝以后，隨著王清任活血化瘀學說的提出和推廣，丹參活血功效的臨床應用上升到新境界，由此丹參作為一味活血化瘀藥備受青睞，其中代表人物張錫純尤善此法，自創(chuàng)很多含丹參的活血祛瘀方劑，尤以活絡效靈丹最具代表性[17]。

圖2 含丹參活血功效方劑構成信息相關關系圖

圖3 含丹參養(yǎng)血功效方劑構成信息相關關系圖

從含丹參方劑劑型分布情況看，丸劑是最多見的劑型，其次是湯劑和散劑。根據(jù)關聯(lián)網(wǎng)絡分析，丹參的活血作用多用湯劑，蕩滌病邪起效快、吸收快。養(yǎng)血安神作用多用丸劑，藥性持久，適用于慢性病的調養(yǎng)治療。劑型作為方劑功效的具體承載形式[18]，除與其自身固有的優(yōu)點相關外，還應是根據(jù)病情的需要因病施治的選擇，合理的劑型有利于充分發(fā)揮丹參方的臨床功效。從組成藥味數(shù)來看，含丹參方劑的中藥味數(shù)主要集中在6-15味，其中藥味數(shù)出現(xiàn)頻率最高的是12味。從功效分析結果來看，頻數(shù)排列前十的功效除目前臨床常用的活血功效外，養(yǎng)血、安神、調經(jīng)、益氣、解郁、滋陰、止痛、補心、清熱等功效亦非常常見。丹參配伍應用的臨床功效比現(xiàn)代臨床應用范圍更加廣泛，涵蓋了中醫(yī)內(nèi)外婦兒各科疾病。《本草求真》記載：“丹參，書載能入心包絡破瘀一語，已盡丹參功效矣。然有論其可以生新安胎，調經(jīng)除煩，養(yǎng)神定志，及一切風痹、崩帶癥瘕、目赤疝痛、瘡疥腫痛等，總皆由其瘀去，以見病無不除，非真能以生新安胎，養(yǎng)神定志也，”[19]高度肯定了丹參活血的作用，并指出其他臨床功效是在丹參活血功用基礎上的衍生。

丹參的臨床適應癥具有廣泛性，需根據(jù)臨床治療目的選擇合適的藥物配伍，辯證施方，靈活多變，進而探索新的臨床功用。根據(jù)功效不同，與丹參配伍應用頻數(shù)由高到低依次是當歸、川芎、甘草、人參等。當歸補血行血，川芎為血中氣藥，與丹參同為血病要藥，常相須為用，具有協(xié)同作用[20]。與當歸、川芎配伍出現(xiàn)頻數(shù)最高，也充分肯定了丹參活血養(yǎng)血作用的重要地位。從配伍關聯(lián)挖掘看，丹參與牛膝、肉桂、防風、人參的關聯(lián)規(guī)則最多，與牛膝配伍，助丹參活血祛瘀，通經(jīng)活絡，用于治療婦科、傷科各種瘀血凝滯的病癥。與肉桂配伍溫陽散寒，通絡止痛，尤宜于氣血寒滯的痹癥、癰疽瘡瘍等。與防風配伍，借防風辛散之性，散風透疹，止癢消癰。與人參配伍，補虛扶正，能益心氣、安心神，常用于心悸怔仲、失眠健忘等屬于氣血兩虧、心神不安之癥[21]。配伍不同，對應產(chǎn)生的臨床功效也不同，因此丹參的配伍很大程度上決定了丹參在復方中功效的發(fā)揮。從含丹參方劑藥物組合看，香附+當歸、川芎+白芍+當歸、川芎+白芍+香附+當歸的配伍置信度最高。由此可知，丹參多與活血、理氣之品聯(lián)用，如配伍香附，氣為血之帥，氣行則血行；配伍當歸、川芎以補血而不滯血、行血而不傷血；配伍白芍養(yǎng)血斂陰，防止苦寒傷陰[22]。

從含丹參活血功效方劑構成信息相關的關系圖來看，丹參方劑活血作用出現(xiàn)的相關朝代與清朝、現(xiàn)代關系密切，可能與清朝以后活血化瘀法確立并盛行相關。丹參活血作用廣泛，與當歸、桃仁配伍可增強活血化瘀作用，善于治療瘀血阻滯導致的各種病癥。丹參專入血中，其性長于行血，能破宿血、生新血，為調經(jīng)神品。能破能補，無所不通，通則不痛，實為止痛良藥。氣滯與血瘀往往并見，氣為血之帥，氣行血自順。而調經(jīng)多與青皮、香附等理氣藥配伍，也證實了活血與理氣作用的密切關系。從含丹參養(yǎng)血功效方劑構成信息相關關系圖來看，丹參養(yǎng)血功效常與安神功效同時出現(xiàn)，其養(yǎng)血安神作用多與當歸、天冬等配伍相關。《滇南本草》記載丹參“補心養(yǎng)血,養(yǎng)心定志,安神寧心,健忘怔忡,驚悸不寐”[23]，《得配本草》記載“心血不足以養(yǎng)神，神不安而虛火動者，丹參補之”[24]，天王補心丹是養(yǎng)血安神方劑的代表方，朱東生先生曰“丹參入天王補心丹則補心”[25]，與當歸配伍共奏養(yǎng)血補血之功，與天冬配伍加強滋陰清熱之效。丹參養(yǎng)血清心熱，血足神自藏，至補心之說，如枸杞、龍眼真能補心之虛者，以心藏神而主血，心火太動則神不安，丹參清血中之火，故能安神定志，神志安則心得其益矣[26]。

古今對比發(fā)現(xiàn)，丹參現(xiàn)如今的臨床應用比較局限，歷代文獻中丹參養(yǎng)血作用經(jīng)常與活血作用并行出現(xiàn),但我國近年出版的權威性工具書對于“丹參養(yǎng)血”之說都持謹慎的態(tài)度不予記載[27]。王東梅[28]通過對歷代含丹參方劑的功效總結歸納，發(fā)現(xiàn)歷史沿革中丹參安胎的臨床功效已被湮沒，除此之外，古文獻中丹參對腸鳴、目赤疝痛、皮膚病等治療功效現(xiàn)今臨床也較少應用，丹參還有許多潛在的臨床功用亟待驗證與開發(fā)。

本研究發(fā)現(xiàn)丹參的一個潛在功效為“解郁”，郁證是以心情抑郁、情緒不寧、胸部滿悶、脅肋脹痛、或易怒易哭、或咽中如有異物梗阻等為主要臨床表現(xiàn)的一類病癥，古代文獻中記載的“梅核氣”“臟躁”“百合病”等都屬本證范疇。縱觀歷代丹參的文獻記載，《本草匯箋》指出：“丹參色赤，入心無疑，并入心包與足厥陰經(jīng)。心惡熱，心有邪熱而脈濁不寧，丹參清潤，使心神常清，心清則氣順血調[29]。”《本草匯言》記載丹參治肝脾郁結寒熱無時，“同小柴胡合四物湯加牡丹皮、香附、玄胡治郁結寒熱[25]”。《時方歌括》之丹參飲以丹參為主藥,對胃氣痛有良效,能治因郁而致血瘀濕阻[30]。基于現(xiàn)代研究，徐曉晏[30]應用栝蔞薤白半夏湯合丹參飲加味治療因七情過激, 憂思悲憤之郁證初起，重用丹參活血祛瘀,通行血脈,養(yǎng)血安神。韓祖成[31]用丹參聯(lián)合丹梔逍遙散加減治療郁證，重用丹參,活血補血,祛瘀止痛,除煩安神。李靜[33]用啟膈散治療梅核氣，方用丹參化瘀利氣以開郁，效果尚佳。因此，丹參是否有調暢情志的作用，“解郁”是否是丹參“活血化瘀”或者“清心除煩”功效的延伸，以及丹參對郁證治療的作用機制、與何藥物配伍應用等一系列問題也有待通過藥理研究、實驗及臨床進一步證實。

4 結論

本研究結果提示，含丹參方劑在朝代分布、劑型、藥味數(shù)、配伍等方面均具有一定規(guī)律，并對丹參的臨床功效的發(fā)揮產(chǎn)生不同程度的影響。相對于古代含丹參方劑功效的多樣性和應用的廣泛性，現(xiàn)代對丹參臨床功效的認識大多局限在活血化瘀方面，而本研究發(fā)現(xiàn)在歷代含丹參方劑中，養(yǎng)血、安神、調經(jīng)、益氣、解郁等功效亦十分常見，這些潛在的臨床功效亟待進一步驗證與開發(fā)。本研究結果是依托數(shù)據(jù)挖掘對丹參的功效、用藥及配伍進行分析得到，還有待通過實驗及臨床進一步證實。