基于3.0T WBDWIBS的直方圖參數評估乳腺癌骨轉移療效的診斷價值初探

耿小川 ，莊治國，張科蓓，陳 潔，成 芳，張 慶，華 佳

1.上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院放射科，上海 200127；

2.上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院南院放射科，上海 201112

乳腺癌是目前世界范圍內最常見的癌癥類型［1］。盡管乳腺癌的治療方法取得了進展，但仍有15%～20%的患者治療后復發，其中70%的患者隨后發生骨轉移［2］。骨轉移患者以保守治療為主，包括激素和（或）化療，以及非甾體類止痛藥、阿片類藥物、雙膦酸鹽和放療等。準確診斷乳腺癌骨轉移的位置和數量對制定治療方案和改善患者預后至關重要。背景抑制全身擴散加權成像（whole-body diffusion-weighted imaging with background body suppression，WBDWIBS）［3］是一種無電離輻射且不需要造影劑即可檢測骨轉移的磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）先進技術，具有較高的靈敏度和準確率［4-7］。目前WBDWIBS的大多數研究采用1.5T MRI［8-10］，只有少數研究在3.0T MRI上進行［11-13］。近年來表觀擴散系數（apparent diffusion coefficient，ADC）值的直方圖參數廣泛應用于腫瘤療效的預測、良惡性腫瘤的鑒別等，其能夠提供更多ADC值的定量參數。然而，目前還無研究者利用3.0T MRI完善WBDWIBS且進一步通過直方圖參數來預測乳腺癌骨轉移療效。因此，本研究旨在初步探索基于3.0T WBDWIBS的直方圖參數評估乳腺癌骨轉移療效的診斷價值。

1 資料和方法

1.1 資料

本研究為前瞻性研究，獲得上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院倫理委員會批準且患者均已簽署WBDWIBS檢查知情同意書。本次檢查招募了57例年齡大于18歲、組織學證實為乳腺癌、PET/CT或核素骨掃描懷疑有骨轉移、之前未曾放療或集落刺激因子治療的患者。所有患者在首次完善WBDWIBS檢查后進行隨訪，隨訪指標包括臨床骨痛評分［14］、腫瘤標志物CA15-3以及治療前后骨轉移灶的CT檢查結果。臨床骨痛評分采用簡明疼痛評估量表（短表）［14］，骨痛進展的具體標準：平均疼痛或者嚴重疼痛分值較治療前增加≥30%或疼痛對行為的干預評分較治療前增加≥50%［15］。CT骨轉移進展的具體標準：CT上出現新的溶骨性病灶，或原有溶骨性病灶還在擴大；CT上原有成骨性病灶密度降低，逐步轉為溶骨性病灶；CT上出現骨骼以外，譬如骨髓、脊髓、肝、腦等新的轉移［16］。腫瘤標志物CA15-3在治療后增高作為骨轉移可能進展的依據。同時滿足骨痛進展、CT骨轉移進展以及腫瘤標志物CA15-3升高則評估為疾病進展。完全不符合以上標準則評估為非疾病進展。符合其中1或2條者的骨轉移治療療效則經由多學科協作診治（multi-disciplinary treatment，MDT）的各學科專家討論后給出。對患者進行基線WBDWIBS檢查，治療4～23周（平均12周）后使用相同的WBDWIBS成像方案復查。

1.2 檢查方法

采用荷蘭Philips公司的Ingenia 3.0T超導型MRI掃描儀。單次激發平面回波擴散加權成像（diffusion-weighted imaging，DWI）序列掃描參數：軸位，重復時間（repetition time，TR）/回波時間（echo time，TE）為10 138/67 ms，反轉時間為250 ms，層厚為5 mm，層間距為0.2 mm，平面回波成像因子29，b值分別為0、1 000 s/mm2，激勵次數為1，視野為500 mm×375 mm×312 mm，矩陣112×71×60。WBDWIBS的平均檢查時間約為25 min。不使用造影劑。在工作站上用軸位WBDWIBS圖像進行三維最大密度投影重建。

1.3 圖像分析

將治療前后的WBDWIBS原始圖像導入MATLAB軟件包，根據DWI單指數模型計算得到ADC圖，參照核醫學科檢查圖像、高b值DWI圖像在ADC圖上劃取骨轉移病灶，在病灶的每一層圖像上劃取感興趣區（region of interest，ROI），直至包含整個病灶。每例患者均選取直徑最大的一處病灶，獲得的參數包括ADC值的平均值、標準差、偏度、峰度、最小值、10%、25%、中位數、75%、90%、最大值。測量圖像由2名經驗豐富的放射科醫師（診斷經驗≥5年）在僅知曉患者臨床資料以及核醫學科資料的情況下進行分析，意見不一致時通過協商達成統一。最終所測得ROI體積為1.57～30.45 cm3（平均12.58 cm3）。

1.4 統計學處理

使用SPSS 21.0軟件進行統計分析，并使用Medcalc 15.2.2計算受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線。對于計量資料，通過KS檢驗，符合正態分布的計量資料用x±s表示，反之用中位數（95% CI）表示。通過配對樣本t檢驗或Wilcoxon符號秩檢驗比較治療前后ADC值直方圖參數之間的差異。疾病進展和非疾病進展之間的差異通過兩獨立樣本t檢驗或Wilcoxon秩和檢驗進行比較。通過ROC曲線分析以評估直方圖參數預測骨轉移療效的診斷效能，計算ROC曲線的曲線下面積（area under curve，AUC）、靈敏度和特異度。根據AUC確定診斷的準確性：AUC≤0.9，準確性非常好；0.7≤AUC＜0.9，準確性合理；0.5≤AUC＜0.7，準確性差；AUC＜0.5，無準確性。根據Youden指數選擇最佳閾值。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 一般資料

招募的57例患者中有37例患者完成了第2次WBDWIBS復查，其中4例患者在第2次檢查前接受了集落刺激因子治療，8例在第2次檢查前接受了放療，由于這兩種治療方法可能會影響WBDWIBS的評估，因此最終25例患者納入本次研究中，其中疾病進展9例，非疾病進展16例。所有患者均行雙膦酸鹽治療，其中3例患者同時進行內分泌治療、化療及靶向藥物治療，10例患者同時進行化療及內分泌治療，6例同時進行靶向藥物及化療治療，6例僅進行內分泌治療。

2.2 治療前后WBDWIBS直方圖參數的變化

表1列出了治療前后的WBDWIBS的ADC直方圖參數值。在治療后，ADC值的平均值、最小值、25%、中位數、75%和90%的值顯著增加（P≤0.004），ADC的偏度、峰度以及最大值顯著降低（P≤0.003，圖1）。

2.3 疾病進展與非疾病進展間WBDWIBS直方圖參數的比較

表2列出了治療前后、疾病進展組與非疾病進展組間WBDWIBS直方圖參數的比較。在治療前，兩組之間的ADC直方圖參數值差異無統計學意義（P≥0.193）。治療后，非疾病進展組的ADC 10%、25%的值較高（P≤0.024），而疾病進展組的標準差較高（P=0.024）。在治療前后直方圖參數的變化率方面，標準差（非疾病進展組中位數-0.093，疾病進展組中位數0.170，P=0.008）、10%（0.205，-0.156，P=0.009）及25%（0.190，-0.003，P=0.015）的變化率在兩組間差異有統計學意義（未顯示在表格中）。

表1 治療前后WBDWIBS直方圖參數的變化

圖1 乳腺癌骨轉移雙磷酸鹽及內分泌治療中WBDWIBS的變化

2.4 WBDWIBS直方圖參數的診斷效能

表3列出了治療后用于預測療效的WBDWIBS直方圖參數以及治療前后參數變化率的診斷效能。治療后，標準差、ADC 10%的值、25%的值及其相應的變化率均具有相似的AUC。

表2 疾病進展與非疾病進展間WBDWIBS直方圖參數的比較

表3 WBDWIBS直方圖參數的診斷效能

3 討 論

本研究初步探索了3.0T WBDWIBS的ADC值直方圖參數預測乳腺癌骨轉移的效能。經過治療后，患者骨轉移病灶ADC值的平均值、最小值、25%、中位數、75%和90%的值顯著增加，可能由于骨轉移灶治療有效而導致細胞數量減少所致。治療后ADC值的標準差、10%的值、25%的值及其相應的變化率也與治療的反應有相關性。因此，WBDWIBS的ADC值直方圖參數可能有助于預測乳腺癌骨轉移的療效。

之前研究表明，18F-FDG PET/CT和99mTcMDP骨閃爍顯像在骨轉移的診斷和監測中具有重要作用［8,11,17-20］，但二者的主要缺點是電離輻射，可能導致癌癥風險增加，且PET/CT檢查費用極為昂貴，因而限制了它們在臨床中的使用。WBDWIBS無電離輻射無需造影劑，且檢查費用明顯低于PET/CT，隨著檢查技術的發展，掃描時間逐漸縮短、圖像質量逐漸提高，其應用日趨廣泛。Padhani等［21］曾初步探索直方圖的應用價值，但是在1.5T MRI上進行的研究，且研究對象除乳腺癌骨轉移外還包括前列腺骨轉移及骨髓瘤等病種，并未專門針對乳腺癌骨轉移進行研究。本研究為首次在3.0T MRI上進行直方圖參數研究，且患者均為乳腺癌骨轉移。

本次研究發現，在治療后大部分ADC值的直方圖參數有升高，而偏度或峰度顯著降低。上述結果與Padhani等［21］的發現部分相仿，Padhani等報道了1例乳腺癌骨轉移患者在治療過程中行WBDWIBS檢查，在治療2個月后骨轉移灶ADC值的5%、25%、75%及95%均較前升高（1.048×10-3mm2/svs0.615×10-3mm2/s，1.386×10-3mm2/svs0.736×10-3mm2/s，1.730×10-3mm2/svs0.973×10-3mm2/s，1.932×10-3mm2/svs1.255×10-3mm2/s），而偏度和峰度均較前降低（-0.52vs1.09，0.46vs1.93）。眾所周知，DWI反映了組織內部的水分子運動，而ADC值是其量化指標，與水分子擴散受限程度呈反比。治療引起的腫瘤細胞凋亡，會導致水分子擴散受限程度減弱，從而導致ADC值的升高［22］。然而目前大部分研究者在測量骨轉移病灶時，往往僅采用平均值或中位數。由于骨轉移病灶的異質性，這些單一的參數監測與治療相關的變化的能力有限。在治療過程中，同一個骨轉移病灶內可能同時存在導致ADC值升高（細胞凋亡）或降低（骨髓纖維化）的因素，ADC平均值或中位數的變化可能很小，導致療效不明顯的假象。直方圖分析可以提供偏度、峰度、標準差、最大值、最小值及百分位數等更多參數，可能有助于發現乳腺癌骨轉移灶中ADC值的這些更復雜的變化。

本次研究發現，治療后ADC值的10%、25%的值、標準差及其相應的變化率能夠預測骨轉移療效且準確性合理，而治療后非疾病進展組的ADC值增加更明顯。Latifoltojar等［23］在骨髓瘤的治療過程中發現，有效組ADC平均值明顯增加。Azad等［24］發現，在乳腺癌骨轉移中，以病灶為單位進行統計時，非疾病進展組ADC值的中位數治療后變化率較進展組明顯增高（9.2%vs-3.2%，P=0.012）。前列腺癌骨轉移也有研究［25-27］報道，治療有效時ADC值中位數升高。推測可能由于治療有效的乳腺癌骨轉移中細胞凋亡更加明顯，因而ADC值升高幅度更大。然而，上述作者仍僅僅采用了單一的參數（平均值、中位數）進行分析。在本次研究中發現中位數和平均值都無法預測乳腺癌骨轉移的療效，如果僅僅分析中位數和平均值，則可能對乳腺癌患者骨轉移療效誤判。

本研究仍存在局限性，首先研究患者數較少。其次，評估骨轉移療效所采用的臨床參考標準可能存在局限性。第三，患者兩次檢查的間隔時間不完全相同。最后，患者之間的治療方案不完全相同可能會引起偏倚，但大部分患者進行了內分泌治療，且所有患者均同時進行雙膦酸鹽治療。

綜上所述，基于3.0T的WBDWIBS的ADC值直方圖參數對于預測乳腺癌骨轉移的療效具有可行性。