乳腺癌新輔助化療前后鈣化改變的臨床應用價值

趙慧娟，劉香玉，尹成方

1.山東省聊城市人民醫院放射科，山東 聊城 252000；

2.山東省濟南市婦幼保健院，山東 濟南 250000

近年來乳腺癌的發病率增長迅速，乳腺癌的死亡率居全球女性癌癥首位。隨著對綜合治療乳腺癌認識的加深，新輔助化療在乳腺癌中的應用越來越廣泛。新輔助化療是指在實施局部治療方法前所做的全身化療，主要目的是降低臨床分期、達到術前完全緩解，并已經證實術前完全緩解者生存率明顯提高［1］。新輔助化療還是可靠的藥敏試驗，可用于指導術后的輔助化療。但部分患者對化療不敏感，病情惡化，手術成功率低，導致患者死亡。因此，在新輔助化療過程中如何準確地評價腫瘤反應是臨床醫師關注的重點。對于存在鈣化的乳腺癌患者，乳腺X線攝影評價新輔助化療的效果存在獨特的優勢［2］。

隨著對乳腺癌鈣化研究的深入，本研究目的在于了解新輔助化療對乳腺癌鈣化的影響，以及與腫瘤化療反應的關系。以探究乳腺癌鈣化的變化是否可以預測腫瘤的化療反應。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

回顧并分析2012年1月—2017年5月于山東省聊城市人民醫院接受乳腺X線攝影檢查并發現乳腺病變且穿刺活檢病理學證實為乳腺癌的患者臨床資料。納入標準：新輔助化療前存在鈣化；新輔助化療前、化療中和術前分別接受乳腺X線攝影，并能進行對比分析；于山東省聊城市人民醫院進行手術治療并取得病理學檢查結果和免疫組織化學結果。共88例患者納入本研究，收集患者的臨床資料（包括年齡、治療方案、手術方式）、影像學資料（包括化療前、化療中、術前的影像學資料）、病理學資料（穿刺的病理學結果和免疫組織化學結果、手術的病理學結果和免疫組織化學結果）。

1.2 檢查方法

新輔助化療前、化療中、術前分別進行乳腺X線攝影并保留影像學資料，X線診斷結果根據乳腺影像報告和數據系統（Breast Imaging Reporting and Data System，BI-RADS）［3］描述并確定最終結果，主要是可疑鈣化的X線表現，鈣化的形態包括無定形、粗糙不均質、細小多形性、細線或細線分支樣鈣化等；鈣化的分布包括腫塊和腫塊周圍、僅在腫塊外、僅在腫塊內、僅有鈣化；其中僅有鈣化的分布包括散在分布、區域狀分布、集群分布、線樣分布、段樣分布；鈣化數目的確定以前后2次攝影近似同一部位取等面積（2 cm2）感興趣區內的鈣化數目比較。術后標本再次于乳腺X線攝影機上拍攝，與化療前后對比。由2名有10年以上乳腺X線診斷經驗的醫師分別對比分析乳腺鈣化的變化，意見不一致時和最初的標準對比并達成一致。統計鈣化的形態、分布以及數量的變化與病理學資料對比分析。

1.3 成像

采用美國Hologic公司的Selenia全數字化乳腺攝影機，得到標準的4個乳腺X線攝影圖像（左乳腺頭尾位、左內外側斜位、右乳腺頭尾位、右內外側斜位），每次檢查常規拍攝患病部位的點壓放大圖像（頭尾位、內外側斜位）。

1.4 化療方案

臨床醫師根據腫瘤的病理學類型和免疫組織化學結果、體質量、復發轉移、預后風險等制定化療方案。85例行TEC方案（紫杉醇、表柔比星、環磷酰胺）；1例行TE方案（多西他賽、表柔比星）；2例ECT方案（阿霉素、環磷酰胺、艾素）、NX方案（長春瑞濱、卡培他濱）、GP方案（吉西他濱、順鉑）順序各2個周期治療。

1.5 統計學處理

采用SPSS 20.0軟件進行統計學分析，采用行×列的χ2檢驗分析。一致性采用Kappa分析，檢驗水準α=0.05。

2 結 果

88例乳腺癌患者平均年齡48歲。根據新輔助化療前、中、術前乳腺X線片，探究鈣化變化與化療反應Miller & Payen分類（MP）分級、鈣化分布和形態的關系。

23例鈣化減少的乳腺癌患者，病理完全緩解率為30.4%，腫瘤組織消失90%以上的概率為87.0%；55例鈣化保持穩定的患者，病理完全緩解率為9.1%；10例鈣化增加的患者，病理完全緩解率為10.0%，腫瘤細胞減少30%及以下的概率為80.0%。鈣化減少的患者，病理完全緩解率較高，但鈣化減少的概率僅為26.1%，大部分的鈣化保持穩定。88例新輔助化療后隨著鈣化的變化，其化療反應MP分級間比較差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。典型病例X線片及病理表現見圖1～3。

表1 鈣化變化與病理學分級、鈣化形態及分布的關系

圖1 典型病例1 X線片及病理學表現

圖2 典型病例2 X線片及病理學表現

圖3 典型病例3 X線片及病理學表現

鈣化減少的患者中鈣化分布僅在腫塊內的概率為60.9%，鈣化保持穩定的患者中鈣化分布僅在腫塊內的概率為29.1%，鈣化增加的患者中鈣化僅分布在腫塊內不存在增加的情況，鈣化減少時，鈣化僅分布在腫塊內的概率高。新輔助化療后隨著鈣化的變化鈣化的分布比較差異有統計學意義（P＜0.05）。新輔助化療后鈣化減少的患者中細小多形性及細線或細線分支樣鈣化所占比例為78.3%。無定型及粗糙不均質鈣化不變的概率為60%。新輔助化療后隨著鈣化的變化鈣化的不同形態比較差異有統計學意義（P＞0.05）。

3 討 論

乳腺鈣化在乳腺疾病X線診斷中起著非常重要的作用，乳腺X線片中鈣化的形態和分布特征對良惡性乳腺病變鑒別具有重要作用［4］，特別是對于早期乳腺惡性病變，鈣化通常被認為是導管原位癌、導管內癌的相關成分。

乳腺病理學中有兩種鈣化形成過程［5］。①乳腺小葉細胞或導管細胞活性增加及分泌形成良性鈣化；② 惡性細胞的退變壞死形成營養不良性鈣化。在新輔助化療過程中鈣化的變化通過兩種病理機制［6］：多核組織細胞吞噬鈣沉積減少鈣化，而癌細胞壞死鈣化可以增加。Nyante等［7］研究發現鈣化的出現與高級別浸潤性癌和導管原位癌存在密切聯系。Cox等［8］研究提出乳腺微鈣化的形成機制是一個細胞特異度調節程序，鈣化可能促進腫瘤進展。楊光等［9］也發現乳腺癌微鈣化的形成不僅與退變壞死有關，而且與生長活躍的乳腺癌細胞密切相關。

基于新輔助化療對鈣化影響的研究，指出鈣化減少與多核細胞吞噬有關。惡性病變鈣化增加的原因可能：① 腫瘤組織生長過快形成營養不良性的鈣化；② 生長活躍的腫瘤細胞產生。

鈣化減少的患者相比于鈣化不變及鈣化增加的患者有更高的病理完全緩解率，在Golan等［10］的研究中也有相同的發現。分析鈣化減少和增加的這部分患者新輔助化療前后的病理學類型及浸潤性導管癌的分級，可以發現鈣化減少的患者浸潤性導管癌分級較低且含有導管原位癌的比例較少；鈣化增加的患者浸潤性導管分級較高且含有導管內癌比例較高，部分導管內癌還是高級別的；這樣也能部分解釋鈣化減少或增加的原因。Shin等［11］發現對晚期乳腺癌行新輔助化療，新增加了多形性微小鈣化，這些新的鈣化均經病理學檢查證實為廣泛的導管內癌。

另外，本研究發現鈣化減少的患者僅分布在腫塊內的比率較高，鈣化增加的患者分布在腫塊和腫塊周圍以及僅分布在腫塊外的比率較高。在觀察鈣化變化時，鈣化的減少方式傾向于細小的鈣化先減少，部分鈣化先聚集再減少，且減少的鈣化絕大部分是分布在腫塊內的；鈣化增加的方式傾向于在腫塊周圍以微小鈣化的形式出現，且部分鈣化也有聚集傾向。筆者認為這項發現也在一定程度上支持腫瘤的病理學成分，鈣化僅分布在腫塊內的浸潤性導管癌分級較低且導管內癌成分較少，分布在腫塊內和腫塊外以及僅分布在腫塊外的浸潤性導管癌分級較高且導管內癌成分較多。筆者提出了這樣的設想，腫瘤浸潤性導管癌分級低，易壞死而被多核細胞吞噬，導致鈣化減少，化療反應好，相應的化療反應MP分級高；同樣，腫瘤浸潤性導管癌分級高，腫瘤細胞活躍而易產生鈣化，導致鈣化增加，化療效果差，使最后化療反應MP分級較低。

有關鈣化的形態與鈣化變化的關系，本研究發現，細小多形性及細線或細線分支樣鈣化在鈣化減少的患者中比例較高，而粗糙不均質所占比例較少，無定型及粗糙不均質在鈣化不變的患者中所占比例較高。分析原因可能是無定形及粗糙不均質鈣化稍偏向良性，生物學性質比較穩定，受化療的影響較小，而細小多形性及細線或細線分支樣鈣化惡性可能性更大，生物學性質活躍，所以受新輔助化療藥物影響較大。

鈣化增加的患者較鈣化減少的患者出現得早些，鈣化增加的患者一般在化療的第2個周期后出現鈣化的增加，而鈣化減少的患者一般在化療的第4個周期后出現鈣化減少，這在化療早期提示臨床醫師化療效果有一定的實際意義，但由于患者數較少，這一結論還需要進一步研究來證明。

本研究中鈣化減少的百分率為26.1%，不同的研究鈣化減少或增加的百分率不盡相同。Junkermann等［12］研究發現新輔助化療后鈣化不改變，另外有研究表明，33%～43%的患者鈣化可以減少［10，13-14］。分析鈣化變化率的不同，可能與新輔助化療方法的成熟以及多種綜合治療方法相結合有關。另外分子靶向治療的應用越來越多，也是新輔助化療治療效果提高的一個重要因素。

本研究發現，鈣化增加可能代表腫瘤的進展，但鈣化的穩定存在不一定代表病變的存在。雖然如此，化療后還是要切除所有可疑鈣化，特別是分布在腫塊外的可疑鈣化。

綜上所述，在新輔助化療中鈣化的變化可以作為預測新輔助化療效果的一項輔助指標，要同時結合腫塊及周邊、腋窩淋巴結的變化綜合評估化療效果。另外，在前后2次乳腺X線攝影對比時要注意觀察鈣化形態及分布的變化，即使鈣化的數量沒有變化，鈣化的形態及分布的變化也在一定程度上提示化療效果，如鈣化的聚集可能代表腫瘤對化療藥物的反應良好。

由于本研究的圖像信息均來源于乳腺X線攝影，重疊效應使高密度腫塊中的鈣化觀察欠佳，有可能存在這樣的情況，如化療前腫塊密度較高影響鈣化的觀察，化療后腫塊密度降低，較易觀察鈣化，會低估鈣化的減少或錯誤地認為鈣化增加。為了解決這個問題，我們給患者進行乳腺X線攝影時，一旦發現病變，常規加照點壓放大，發現對于同一高密度腫塊，點壓放大圖像（較常規圖像）可以更清楚地顯示鈣化的數目、形態及分布。