內鏡下十二指腸乳頭括約肌切開術與結直腸腺瘤的相關性研究*

羅曉亮，杜國平，胡亦懿，梅迪華，陳善煒

[南方醫科大學順德醫院（佛山市順德區第一人民醫院）1.消化內科；2.VIP 醫學中心，廣東 佛山 528308]

十二指腸乳頭括約肌切開術（endoscopic sphincte- rotomy，EST）是指內鏡下使用高頻電切開乳頭括約肌的相關技術。EST 操作過程中，會對十二指腸乳頭及其鄰近的膽管、胰管造成不同程度的損傷，使十二指腸乳頭括約肌功能部分或完全喪失。楊建鋒等[1]研究發現，EST 術后Oddi 括約肌收縮壓高峰及收縮頻率明顯降低，基礎壓也有所下降，說明EST 術后Oddi 括約肌功能明顯下降。胡亦懿等[2]采用99mTc-EHIDA 肝膽動態核素顯像對有EST 手術史大于1年患者的膽汁動力學進行定量分析，發現與對照組、EST 中小切開組相比，EST 大切開組患者膽囊排空能力增強，膽囊貯存功能下降，消化間期大量未經膽囊濃縮存貯的膽汁通過已被損壞的乳頭括約肌進入十二指腸。

有研究[3]發現，膽囊切除術與結直腸腺瘤、結直腸腺癌有相關性，認為是術后膽汁持續排泄進入腸道，在腸道菌群的作用下轉化為大量次級膽汁酸，從而影響細胞的增殖、變異和凋亡，誘導腫瘤的形成。而EST 術后膽汁動力學的改變與膽囊切除術有相似之處。本研究通過回顧性分析，探討EST 與結直腸腺瘤的相關性，并分析其臨床特點，以期為臨床更有針對性地篩查結直腸腺瘤及結直腸癌提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

檢索2006年1月-2018年12月于南方醫科大學順德醫院行結腸鏡檢查的患者資料。將有十二指腸乳頭切開史大于1年的患者作為EST 組，按1∶2 配比，選擇同期行結腸鏡檢查但無十二指腸乳頭切開史的功能性胃腸病患者作為對照組，兩組患者年齡、性別方面差異無統計學意義。

排除標準：既往或本次結腸鏡檢查發現患有結直腸疾患（缺血性腸病、潰瘍性結腸炎、克隆病、白塞氏病、家族性腺瘤性息肉病和結直腸腫瘤）、有膽囊切除術史、其他部位患有惡性腫瘤或病歷資料不完整的患者。

最終入選病例240 例。EST 組共納入80 例患者，其中男49 例，女31 例，平均年齡（57.55±12.62）歲；對照組共納入160 例患者，其中男79 例，女81例，平均年齡（55.30±9.52）歲。見表1。

表1 EST 組與對照組基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data between EST group and control group

1.2 方法

詳細記錄患者的相關資料，主要包括：一般資料（年齡、性別）、EST 手術史、腺瘤病理分型、腺瘤發生部位及其他危險因素[2 型糖尿病、高血壓病、高脂血癥、吸煙、飲酒和體質指數（body mass index，BMI）等]。EST 術式分類：小切開指沿乳頭開口切開未達到纏頭皺襞，中切開指切開至纏頭皺襞，大切開指切開達到十二指腸乳頭根部。病理分型按維也納分類，分為：腺瘤性息肉、增生性息肉和炎性息肉；腺瘤病理類型分為：管狀腺瘤、管狀-絨毛狀腺瘤及絨毛狀腺瘤；發生部位以橫結腸中點為界限，將結直腸分為遠端大腸和近端大腸，遠端大腸包括：左半橫結腸、結腸脾曲、降結腸、乙狀結腸及直腸，近端大腸包括：回盲部、升結腸、結腸肝曲及右半橫結腸。

1.3 儀器與設備

ED-250XL5 系列電子十二指腸鏡：配有先端帽抬鉗器的一體化特殊設計系統，中國FUJIFILM 公司；ERBE ICC 200 型高頻電發生器：配有穩定的電凝和電切電流系統，德國愛爾博公司；造影導管；弓形切開刀；Wilson-Cook 或Boston 膽管導絲；Wilson-Cook或常州久虹取石網籃；Olympus 生產的HX-5LR-1 型和HK-5QR-1 型金屬鈦夾上夾器。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0 統計軟件進行統計學分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，若數據滿足正態分布則采用t檢驗；計數資料以例（%）表示，采用χ2檢驗。并運用Logistic 回歸分析排除混雜因素（性別、年齡、2 型糖尿病、高血壓病、高脂血癥、吸煙、飲酒和BMI ≥25 kg/m2）的影響。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者相關危險因素比較

EST 組2 型糖尿病患病率較對照組高，差異有統計學意義（χ2=9.73，P=0.001）。兩組高血壓病（P=0.066）、高脂血癥（P=0.304）、吸煙（P=0.407）、飲酒（P=0.083）、BMI ≥25 kg/m2（P=0.751）差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 EST 組與對照組相關危險因素比較 例Table 2 Comparison of risk factors between EST group and control group n

2.2 EST 對結直腸腺瘤的影響

2.2.1 EST 組和對照組結直腸腺瘤比較EST 組結直腸腺瘤檢出率為36.25%，對照組為21.25%，差異有統計學意義（χ2=6.20，P=0.013）。見表3。

表3 EST 組與對照組結直腸腺瘤檢出率比較 例Table 3 Comparison of colorectal adenoma detection rate between EST group and control group n

2.2.2 不同術式結直腸腺瘤檢出情況根據十二指腸EST 術式的不同，將EST 組進一步分為EST 大切開組和中小切開組，并進行亞組分析。EST 大切開組結直腸腺瘤檢出率為40.91%，與對照組比較，差異有統計學意義（χ2=7.02，P=0.008）；EST 中小切開組結直腸腺瘤檢出率為30.56%，檢出率高于對照組，但與對照組比較，差異無統計學意義（χ2=1.44，P=0.230）。見表4。

2.2.3 不同切開時間結直腸腺瘤檢出率比較根據十二指腸乳頭括約肌切開時間的長短，將EST 組進一步分為＜3年組、3～5年組和＞5年組，并進行亞組分析。組間比較，差異無統計學意義（χ2=1.90，P=0.387）。見表5。

表4 不同術式結直腸腺瘤檢出情況比較 例Table 4 Comparison of detection rate of colorectal adenoma in each group n

表5 不同切開時間結直腸腺瘤檢出率比較 例Table 5 Comparison of detection rate of colorectal adenoma with different incision times n

2.3 結直腸腺瘤相關危險因素二元Logistic 回歸分析

排除各個危險因素之間的互相影響后，結果顯示，EST 中小切開組與對照組比較，差異無統計學意義（回歸系數0.293，χ2=0.48，P=0.490，=1.341，95%CI：0.584～3.079），而EST 大切開組結直腸腺瘤檢出率明顯高于對照組，考慮是結直腸腺瘤的危險因素（回歸系數0.845，χ2=4.89，P=0.027，=2.328，95%CI：1.101～4.923）；男性也是結直腸腺瘤的危險因素之一（回歸系數0.939，χ2=7.26，P=0.017，=2.558，95%CI：1.291～5.066）。見表6。

2.4 EST 大切開組與對照組結直腸腺瘤臨床特點比較

EST 大切開組共檢出腺瘤26 枚，其中12 枚位于近端結腸，14 枚位于遠端結腸；對照組共檢出腺瘤41 枚，其中近端結腸13 枚，遠端結腸28 枚，兩組腺瘤發生部位比較，差異無統計學意義（χ2=1.42，P=0.233）。按病理類型將腺瘤分為管狀腺瘤、管狀-絨毛狀腺瘤及絨毛狀腺瘤，兩組病例分型比較，差異無統計學意義（χ2=0.15，P=0.926）。見表7。

表6 結直腸腺瘤相關危險因素二元Logistic 回歸分析Table 6 Binary Logistic regression analysis of risk factors associated with colorectal adenoma

表7 EST 大切開組與對照組結直腸腺瘤臨床特點比較 枚Table 7 Comparison of clinical characteristics of colorectal adenoma between EST large incision group and control group n

3 討論

根據治療的需要，EST 會將十二指腸乳頭切開10～15 mm，必要時甚至將整個膽總管括約肌切斷，操作過程會對十二指腸乳頭及其鄰近的膽管、胰管造成不同程度的損傷，使十二指腸乳頭括約肌調節、抗反流功能部分或全部喪失，進而不同程度的影響膽汁動力學。

EST 術后Oddi 括約肌壓力會變化。楊建鋒等[1]比較了EST 患者術前、術后Oddi 括約肌壓力的變化，結果顯示，EST 術后Oddi 括約肌收縮壓高峰及收縮頻率明顯降低，基礎壓也有所下降，說明EST 術后Oddi括約肌功能明顯下降。另外，STARITZ 等[4]發現切口大小直接影響基礎壓的改變，大切開后基礎壓降至為零，中切開后基礎壓下降一半。關于EST 術后膽總管內壓變化的研究較多。GEENEN 等[5]以球囊擴張的患者為對照組，使用灌流法測定22 例EST 術后患者的膽總管內壓，結果顯示，膽總管內壓與十二指腸內壓之差幾乎為零，且長期隨訪測壓表明，術后1年的壓力下降仍無明顯改善。BERGMAN 等[6]對EST 術后患者進行了長期隨訪，結果顯示，15～17年后膽總管與十二指腸仍然缺乏壓力梯度。這也解釋了臨床上EST 術后患者常出現腸內容物反流進膽道的腸膽反流現象和EST 術后膽囊功能變化的原因。國外有研究[7-8]發現，EST 術后膽囊動力明顯增強，而且這種情況會持續超過5年。國內楊建鋒等[9]使用彩超檢測EST術后患者的膽囊功能，也發現類似現象，表現為進食脂餐后膽囊剩余體積較術前減少，且膽囊排空率明顯增高。胡亦懿等[2]采用99mTc-EHIDA 肝膽動態核素顯像對有EST 手術史大于1年患者的膽汁動力學進行定量分析，發現EST 大切開組的肝臟半排時間明顯縮短，膽囊顯影時間明顯延遲，膽腸分配比中膽囊的比例也較少，說明EST 大切開組乳頭括約肌功能受損后，膽道壓力梯度明顯下降，膽汁排出阻力下降，膽囊排空能力增強。同時，EST 大切開組的膽總管高峰時間、十二指腸顯影時間、十二指腸高峰時間出現的時間較快，說明膽囊存貯膽汁功能下降。

本研究發現，EST 大切開組結直腸腺瘤檢出率為40.91%，與對照組比較，差異有統計學意義（χ2=7.02，P=0.008）；進一步使用二元Logistic 回歸分析，排除混雜因素的影響，結果顯示，EST 大切開組是結直腸腺瘤的危險因素（回歸系數0.845，χ2=4.89，P=0.027，=2.328，95%CI：1.101～4.923）。

EST 術后增加結直腸腺瘤發病率可能的致病機制：①共同致病因素：膽總管結石是EST 最常見的指征，約占77.00%～92.00%，有EST 手術史的患者基本同時患有膽石癥；年齡、高脂飲食、低纖維飲食、2 型糖尿病、高脂血癥和BMI ≥25 kg/m2等被認為是膽石癥的致病或高危因素，結直腸腺瘤也受上述因素的影響，這也可以解釋EST 患者和結直腸腺瘤發病情況在統計學上有平行關系；②膽汁酸代謝紊亂：EST術后膽囊貯存功能下降、膽囊排空能力增強，未經膽囊濃縮存貯的膽汁無規律地持續進入腸道，大量膽汁進入腸道后，在腸道菌群的作用下，轉化為大量次級膽汁酸。眾多研究顯示了次級膽汁酸的致癌作用。次級膽汁酸作用下使細胞硝基化和氧化，從而使細胞凋亡或發生DNA 損傷，經過長期的突變和自然選擇，最后發展為腫瘤細胞[10]；次級膽汁酸能激活MAPK 的P38 途徑，從而激活致命的細胞增殖信號轉導路徑，進而促進腫瘤的發生[11]；次級膽汁酸與熊脫氧膽酸競爭性地結合回腸膽汁酸，并結合蛋白IBABP 的第一結合位點以抑制激活FXRα，從而使FXRα 表達下降，誘發大腸癌[12]；在小鼠實驗中發現，次級膽汁酸誘導的腸道菌群失調，可破壞腸道黏膜屏障，誘導炎癥發生，并激活單核-巨噬系統，通過活化Wnt/β-Catenin信號通路促進結腸腺瘤惡變[13]；另外，次級膽汁酸處理人結腸上皮細胞，誘導產生了結腸癌干細胞，其可能是通過調節M3R 和Wnt/β-Catenin 信號通路來實現的[14]；miR-199a-5p 在結直腸癌組織中表達量明顯下調，通過調節細胞周期相關蛋白CAC1，在結直腸癌中發揮抑癌作用，而次級膽汁酸很可能通過降低miR-199a-5p 的表達或增加CAC1 蛋白的表達，來促進結直腸癌的發生[15]。

理論上，隨著膽汁對腸上皮組織異常刺激時間的增加，腺瘤的發生率應該相應增加。但本研究將EST組進一步分為＜3年組、3～5年組和＞5年組，并進行亞組分析，組間比較，差異無統計學意義（P=0.387）。因本研究的隨訪時間較短，大部分病例小于10年，可能導致組間差異不明顯。

本研究顯示，男性也是結直腸腺瘤的危險因素之一（回歸系數0.939，χ2=7.26，P=0.017，=2.558，95%CI：1.291～5.066）。KIM 等[16]研究發現，結直腸腺瘤的發病率在男性中明顯增高，且發病率隨年齡的增加而增加，可能與女性體內雌激素的變化相關。HUANLEI 等[17]研究表明，雌激素可以降低結直腸腫瘤的發生風險，這解釋了男性結直腸腺瘤發病率高于女性的原因。另外，男性可能更多地暴露于吸煙、飲酒等危險因素。

本研究認為，EST 增加結直腸腺瘤發病率，可能的致病機制是EST 術后膽汁動力學改變導致膽汁酸代謝紊亂，從而使結直腸腺瘤發生率增加。THOMAS等[18]研究發現，遠、近側大腸膽汁酸代謝存在明顯差異，可能是因為在近側大腸的7-α 脫氫酶活性比遠側大腸高，提示近側大腸更易受到膽汁酸的侵害，由此導致的腺瘤可能更多地發生于右半結腸。但本研究中，EST 大切開組患者結直腸腺瘤的發生部位與對照組無明顯差異。

綜上所述，本研究發現十二指腸乳頭大切開、男性是結直腸腺瘤的危險因素。因此，對于有十二指腸乳頭大切開史的患者，特別是男性，應重視結直腸腺瘤和結直腸癌的篩查。另外，鑒于十二指腸乳頭括約肌的重要性及其損傷后產生的影響，臨床醫生應嚴格把握EST 適應證并選擇適當的術式，以盡量保護十二指腸乳頭括約肌的功能。