肝硬化并食管胃靜脈曲張二級預防胃鏡復查必要性及依從性的臨床研究

佘倩，陳明鍇，肖勇，張琎，劉小嬌，鄔海燕

（武漢大學人民醫院 消化內科，湖北 武漢 430060）

食管胃靜脈曲張破裂出血（esophagogastric variceal bleeding，EGVB）是肝硬化失代償期門靜脈高壓常見和兇險的并發癥，30 多年前EGVB 短期病死率約為40.0%～50.0%，再出血率超過30.0%[1]。近年來，由于早期血管升壓藥物、預防性抗生素的使用、急診內鏡、介入及一般支持治療和危重癥護理的改善[2]，EGVB 止血成功率、5 d 再出血率、6 周死亡率較前好轉，但止血成功后未經二級預防的患者，1年再出血率高達60.0%，病死率達33.0%[3]。指南[3-6]推薦非選擇性β 受體阻滯劑（non-selective beta blockers，NSBBs）聯合內鏡下套扎術二級預防EGVB。

根除曲張靜脈可明顯降低靜脈曲張再出血率和再住院治療率[7]，NSBBs 服藥受限或血流動力學無應答時，胃鏡檢查為內鏡下序貫治療提供參考，眾多指南均推薦止血成功后定期內鏡隨訪及跟蹤治療[3-6]。然而，臨床實踐中反復出現EGVB 的患者并不少見。為深入了解肝硬化食管胃靜脈曲張（esophageal gastric varices，EGV）患者二級預防內鏡序貫治療和隨訪期間胃鏡復查的必要性及依從性，尋找限制靜脈曲張出血后胃鏡復查依從性的影響因素，更好地指導臨床隨訪和治療，本研究比較EGVB 與EGV 內鏡下序貫治療住院患者的臨床資料。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年1月-2019年6月以嘔血、黑便和便血首診武漢大學人民醫院且內鏡證實為EGVB并行內鏡下止血治療的患者77 例為觀察組，肝硬化并EGV 內鏡下序貫治療的患者69 例為對照組。肝硬化診斷經肝穿刺活檢或影像學等檢查明確，所有患者經內鏡、門靜脈CT 血管成像（computed tomography angiography，CTA）和腹部CT 等檢查，提示合并EGV并至少有一次EGVB 病史。排除合并肝癌、肝功能衰竭或其他消化道惡性腫瘤患者、排除合并嚴重心肺腎臟疾病及病例資料不完整患者。

1.2 研究方法

比較兩組患者術前血液生化檢查指標、肝功能Child-Pugh 分級、終末期肝病模型（terminal for endstage liver disease，MELD）評分、住院期間是否入住重癥監護室、是否輸血治療、是否行急診內鏡下治療、內鏡治療成功率、術后5 d（再）出血率、在院死亡率、住院天數和住院期間并發癥/合并癥，并對兩組隨訪期間（此次入院與前次EGVB/EGV 序貫治療的時間區間）胃鏡復查依從性及其影響因素進行回顧性 分析。

1.3 統計學方法

采用SPSS 21.0 軟件進行統計學分析，正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態分布的計量資料以中位數（四分位數）[M（Q25，Q75）]表示，采用非參數檢驗；計數資料用例（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者入院癥狀、術前血液生化檢查指標、肝功能Child-Pugh 分級和MELD 評分比較

觀察組（n=77）以嘔血首診入院22 例，黑便首診入院29 例，便血首診入院2 例，嘔血+黑便首診入院24 例；對照組（n=69）均為內鏡下序貫治療。兩組患者脾臟手術史比較差異無統計學意義。觀察組白細胞計數（white blood cell，WBC）、中性粒細胞計數百分比（neutrophil，Neu）、總膽紅素（total bilirubin，TBil）、血尿素氮（urea nitrogen，UREA）、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、國際標準化比值（international normalized ratio，INR）、肝功 能Child-Pugh（B 級+C 級）比例和MELD 評分明顯高于對照組（P＜0.05）。觀察組血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、血細胞比容（haematocrit，HCT）、白蛋白（albumin，ALB）和纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）明顯低于對照組（P＜0.05）。兩組患者血小板計數（platelet，PLT）、谷丙轉氨酶（alanine transaminase，ALT）、谷草轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、血肌酐值（creatinine，Cr）和部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表1和2。

2.2 兩組患者內鏡治療前、中和后情況比較

觀察組入住重癥監護室45 例（58.4%），對照組0 例；觀察組接受輸血治療54 例（70.1%），對照組4 例（5.8%）；觀察組入院24 h 內急診內鏡下治療37 例（48.1%），對照組0 例，均為擇期手術；觀察組術后平均住院天數（8.55±4.27）d，對照組（6.41± 2.23）d，觀察組總住院天數（11.29±4.31）d，對照組（9.96±2.79）d。觀察組入住重癥監護室需求、輸血需求、內鏡下治療急切程度、術后住院天數和總住院天數明顯多于對照組（P＜0.05）。住院期間觀察組并發癥/合并癥發生率明顯高于對照組（P＜0.05）。兩組患者在院死亡率均為0.0%，兩組患者內鏡治療成功率和5 d（再）出血率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

2.3 肝硬化并EGV 患者二級預防隨訪期間胃鏡復查依從性及其影響因素

觀察組（n=77 例）發作EGVB 與前次EGVB/EGV 內鏡下序貫治療期間，有胃鏡復查史13 例（16.9%）；未行胃鏡復查的64 例，其中超過半年未行胃鏡復查38 例（59.4%），超過1年未行胃鏡復查29例（45.3%）。對照組（n=69）EGV 內鏡下序貫治療與前次EGVB/EGV 內鏡下序貫治療期間有胃鏡復查史41 例（59.4%）；未行胃鏡復查的28 例，其中超過半年未行胃鏡復查4 例（14.3%），超過1年未行胃鏡復查2 例（7.1%）。隨訪期間，對照組胃鏡復查依從性明顯高于觀察組（59.4%和16.9%，P＜0.05）。有EGV 內鏡下序貫治療史患者隨訪期間胃鏡復查依從性更高（P＜0.05），年齡、性別、肝硬化病因、居住地址、醫保類型和既往EGVB 次數不影響隨訪期間胃鏡復查依從性（P＞0.05）。見表4。

表1 兩組患者術前血常規和肝功能比較Table 1 Comparison of preoperative blood routine and liver function between the two groups

表2 兩組患者術前腎功能、凝血功能、肝功能Child-Pugh 分級和MELD 評分比較Table 2 Comparison of preoperative renal function,coagulation function,Child-Pugh grade of liver function and MELD score between the two groups

表3 兩組患者內鏡治療前、中和后的特征比較Table 3 Comparison of characteristics before,during and after endoscopic treatment between the two groups

表4 肝硬化并EGV 患者胃鏡復查依從性的影響因素分析Table 4 Analysis of the factors influencing the compliance of gastroscopy in patients with liver cirrhosis and EGV

3 討論

EGVB 屬臨床急危重癥，具有起病急、病情重、病死率高和止血后再出血率高等特點，盡管近年來急性EGVB 治療方面有了一定的進展，6 周死亡率仍高達16.0%～23.0%[8]。有效控制急性EGVB、預防止血后再出血及改善肝臟功能儲備十分重要。

本研究顯示，觀察組WBC 和Neu 明顯高于對照組，Hb 和HCT 明顯低于對照組，分析原因可能與EGVB 發作時急性失血、失血性貧血、機體處于應激狀態相關。本研究中，觀察組UREA 明顯高于對照組，分析原因與EGVB 急性失血、血液蛋白質消化產物被腸道吸收或循環血量不足導致腎前性或腎性氮質血癥有關。肝臟是機體重要臟器，參與ALB、膽紅素和凝血因子等多種物質代謝。肝功能Child-Pugh 分級、MELD 評分廣泛用于評估肝功能障礙嚴重程度，并可以預測急性EGVB 患者再出血和死亡風險[8-9]。FORTUNE 等[8]研究中，Child-Pugh A 級預測6 周死亡率小于10.0%，Child-Pugh B 級預測6 周死亡率10.0%～30.0%，Child-Pugh C 級預測6 周死亡率大于33.0%。D’AMICO 等[9]研究指出，出血嚴重程度、肝功能障礙是5 d 治療失敗率和6 周死亡率最重要的預測因子。本研究中，EGVB 組ALB、FIB 明顯低于EGV 序貫治療組，而TBil、PT、INR、肝功能Child-Pugh 分級（B 級+C 級）比例及MELD 評分明顯高于EGV 序貫治療組。相較EGV 內鏡下序貫治療，EGVB 急性發作使得肝臟儲備功能進一步惡化，且具有更高的再出血和死亡風險。

肝硬化失代償期合并多種并發癥，給患者家庭及社會帶來極大的經濟負擔。有研究[10]報道，肝硬化在主要疾病中經濟成本排名第八。一項關于美國食管靜脈曲張住院患者經濟負擔的回顧性隊列研究顯示，食管靜脈曲張出血患者平均住院費用為15 202 美元，明顯高于食管靜脈曲張未出血住院患者（P＜0.01）[11]。EGVB 病情兇險、疾病變化快，而基礎設施完備、重要搶救設施齊全的重癥監護病房能為患者提供更高級的生命支持，有指南[4]推薦急性靜脈曲張出血患者入住重癥監護病房或其他監護良好的單位。本研究中，觀察組58.4%患者住院期間入住/中轉重癥監護室，入住重癥監護病房需求明顯高于對照組，而重癥監護病房每天花費明顯高于普通病房。EGVB 患者出血量大，時常合并失血性貧血、失血性休克，指南推薦[5]血流動力學穩定的患者進行限制性輸血，控制Hb 在70～80 g/L。本研究中，觀察組41.6%患者入院Hb低于70 g/L，70.1%患者因貧血、血小板減少、凝血功能障礙接受輸血治療，輸血治療需求明顯高于對照組；觀察組術后住院天數、總住院天數均明顯長于對照組。因此，避免急性EGVB 事件發生，可緩解患者家庭醫療支出及醫療經濟負擔。

目前，急性EGVB 最佳內鏡治療時間不明確。有一項回顧性研究[12]顯示，延遲內鏡檢查超過15 h 是肝硬化急性靜脈曲張出血患者住院死亡的獨立危險因素。另一項回顧性研究[13]指出，急性EGVB 患者若沒有接受緊急內鏡檢查（入院后24 h 內），死亡率由8.3%上升到15.3%。HUH 等[14]報道，中低危患者（MELD＜17 分）行緊急內鏡檢查，6 周再出血率和死亡率方面無受益。臨床實踐中，內鏡檢查時機取決于內鏡醫師的判斷力、患者意愿和血流動力學狀態等因素，這與當前指南不一致[4]。本研究中，觀察組48.1%的患者入院24 h 內行急診內鏡下止血治療，其中6 h 內、6～12 h 和12～24 h 急診內鏡下止血治療分別為28.6%、14.3%和5.2%；對照組均為擇期手術，觀察組內鏡下治療急切程度明顯高于對照組。當前，EGVB 內鏡下治療技術在全國地級市醫院逐漸普及且規范化，但內鏡醫師治療水平不一，并非所有醫院都具備急診內鏡止血能力。本研究兩組內鏡下治療成功率和術后5 d（再）出血率比較，差異均無統計學意義；兩組在院死亡率均為0.0%，EGVB 治療失敗率、5 d 再出血率低于相關文獻[9，15]報道，分析原因可能與兩組患者內鏡下治療均由本院高年資醫師完成、內鏡治療后嚴格參照指南預防性使用抗生素及血管收縮藥物和擁有較為豐富的護理經驗相關。觀察組部分患者因經濟負擔過重等因素自行離院，出院后生存情況未能追蹤，長期隨訪兩組內鏡治療術后生存情況可能存在統計學差異。本研究還發現觀察組住院期間發熱、腹水、電解質代謝紊亂和凝血功能障礙發生率更高。

胃鏡是評估EGV 和EGVB 的重要方法，通過對曲張靜脈位置、直徑、危險因素等分析，可以為曲張靜脈序貫治療提供指導[6，16]。盡管當前曲張靜脈套扎間隔和套扎頻次并不明確，指南[3，5]均推薦根除曲張靜脈并終身內鏡隨訪，任何復發性靜脈曲張均予以根除治療。但臨床實踐中遵循指南定期復查胃鏡根除曲張靜脈并不常見。EVERETT 等[7]納入99 例患者，隨訪期間66.0%未完成靜脈曲張閉塞，而堅持內鏡下監測的患者更少，其中醫保類型是二級預防胃鏡復查依從性的影響因素。本研究納入患者146 例，均有EGVB 病史，結果顯示，二級預防隨訪期間僅37.0%有胃鏡復查史，28.8%超過半年未復查胃鏡，21.2%超過1年未復查胃鏡，進一步分析發現，有EGV 序貫治療史患者隨訪期間胃鏡復查依從性更高，原因可能與患者及其家屬親身體會曲張靜脈擇期內鏡下序貫治療較急性EGVB 并發癥更少、住院時間更短、恢復更快和住院費用更低相關。此外，18.2%患者EGVB 發作前進食粗糙/刺激性食物或飲酒，均為EGVB 發病常見誘因。

每年靜脈曲張出血發生率為10.0%～15.0%，取決于肝臟疾病嚴重程度、曲張靜脈大小及有無紅色征等因素[3]，根除曲張靜脈可降低再出血和死亡風險。本研究從血生化指標、肝臟儲備功能、住院期間合并癥/并發癥、經濟負擔及醫療負擔等角度比較EGVB與EGV 序貫治療，結果提示，相較EGVB，EGV 內鏡下序貫治療肝臟儲備功能惡化不明顯、并發癥/合并癥發生率更低、住院時間更短、花費更低，能減輕醫療負擔。肝硬化并EGV 患者二級預防隨訪期間胃鏡復查十分必要，但EGVB 患者隨訪期間遵循指南復查胃鏡的依從性并不高。因此，不斷改進、規范EGVB治療、同時加強患者宣教、提高隨訪期間胃鏡復查必要性認識及胃鏡復查依從性十分重要，是臨床醫生的工作重點。