慢性阻塞性肺疾病住院患者的痰培養及藥敏結果分析研究

溫 雅 杜焰家 黃 娟 張偉強

廣東省梅州市人民醫院呼吸與危重癥醫學科（二科），廣東梅州 514000

隨著社會經濟的不斷發展，環境污染問題逐年嚴重，慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）患病率逐年升高，已成為全球排名前列的慢性疾病，給患者及社會帶來沉重的經濟和生活負擔。慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）以患者的臨床表現為診斷標準，如出現咳嗽、咳黃膿痰、呼吸困難加重等癥狀，經常需要住院診治，甚至危及生命，入住醫院重癥監護科，而呼吸道感染是誘發COPD急性加重的重要因素，選用合適的抗生素對AECOPD患者的抗感染治療非常重要。雖然檢驗技術發展更新快，但傳統的痰液培養檢查方法依舊是檢出并診斷呼吸道感染病原體的金標準。本文通過回顧性分析我院COPD住院患者的痰培養及藥敏結果進一步了解患者呼吸道感染病原體的分布和藥敏情況，對COPD住院患者的臨床診治具有重要意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2016年1 月～2018年12月我院臨床科室收治的經確診為慢性阻塞性肺疾病急性加重期或伴有急性下呼吸道感染的患者共206例，其中男182例，女24例，平均年齡（73.7±10.3）歲；其中72例是入住重癥監護科，134例是入住普通臨床科室。

1.2 納入標準

診斷均符合中華醫學會呼吸病學分會2013年制定的《慢性阻塞性肺疾病診治規范》[1]，并出現咳嗽、咳痰、呼吸困難加重，影像學檢查及血液檢查提示有呼吸道感染需要入院診治的病例。排除標準：合并支氣管哮喘、重癥肺炎、肺惡性腫瘤、活動性肺結核、間質性肺病、重度心力衰竭等疾病。

1.3 研究方法

歸納分析2016年1月～2018年12月我院臨床科室收治的經確診為慢性阻塞性肺疾病急性加重期或伴有急性下呼吸道感染的患者的痰培養病原體種類，以及其對抗生素的敏感情況。計算各菌株構成比；依據各培養菌株對抗生素藥物的敏感、中介、耐藥的株數，以敏感的株數與各培養菌株總株數的比例為敏感率，以耐藥的株數與各培養菌株總株數的比例為耐藥率。

1.4 痰液標本的收集

住院患者通過深部咳痰、纖維支氣管下吸取痰液、肺泡灌洗液收集標本；痰液均為合格標本，以痰涂片光鏡下每低倍視野白細胞＞25個，鱗狀上皮細胞＜10個為標準；全程嚴格依據《全國臨床試驗標準規程》[2]。以患者痰培養+藥敏結果結合臨床病史為準分析痰液致病菌。

1.5 痰培養及藥敏檢測方法

統一采用臨床常用痰液培養皿及梅里埃VITEK2Compact全自動細菌鑒定及藥敏分析系統。

1.6 統計學方法

應用SPSS 23.0統計軟件分析數據，計量資料以（）表示，采用t檢驗比較正態分布資料兩組間的差異，采用Mann-Whitney-U檢驗比較非正態分布資料兩組間的差異；計數資料構成比的比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 痰培養結果及構成比

206 例COPD患者的痰液培養共培養出207種病原體，其中205例患者的痰培養結果為單一病原體，1例患者的痰培養為混合病原體。革蘭氏陰性菌173株（83.57%），其中銅綠假單胞菌49株（23.67%），銅綠假單胞菌碳青霉烯類耐藥菌株3株（1.49%），銅綠假單胞菌MDR多重耐藥菌株 4株（1.93%），流感嗜血桿菌 20株（9.66%），肺炎克雷伯菌肺炎亞種10株（4.83%），肺炎克雷伯菌肺炎亞種ESBL陽性菌株12株（5.79%），鮑曼不動桿菌11株（5.31%），鮑曼不動桿菌XDR廣泛耐藥菌株10株（4.83%），鮑曼不動桿菌MDR多重耐藥菌株9株（4.35%），鮑曼不動桿菌碳青霉素類耐藥菌株1株（0.48%），嗜麥芽窄食單胞菌27株（13.04%），大腸埃希菌 1株（0.48%），大腸埃希菌ESBL陽性菌株5株（2.42%），粘質沙雷菌2株（0.97%），產氣腸桿菌2株（0.97%），惡臭假單胞菌2株（0.97%），魯氏不動桿菌 1株（0.48%），犬巴斯德菌1株（0.48%），殺鮭氣單胞菌1株（0.48%），奇異變形菌1株（0.48%），木糖氧化無色桿菌木糖氧化亞種1株（0.48%）；革蘭氏陽性菌18株（8.70%），其中肺炎鏈球菌9株（4.35%），金黃色葡萄球菌3株（1.45%），金黃色葡萄球菌MRSA陽性菌株6株（2.90%）；真菌16株（7.73%），其中白色假絲酵母菌11株（5.31%），煙曲霉復合群3株（1.45%），黃曲霉菌1株（0.48%），熱帶假絲酵母菌1株（0.48%）。見表1。

2.2 藥敏結果分析

革蘭氏陰性菌中的銅綠假單胞菌對三、四代頭孢如頭孢他定、頭孢哌酮舒巴坦、頭孢吡肟的耐藥率分別為7.32%、2.86%、4.08%；對哌拉西林他唑巴坦的耐藥率為4.26%；對碳青霉烯類藥物敏感，其中對亞胺培南、美羅培南的耐藥率僅為6.12%、2.22%；對氨基糖苷類敏感，對阿米卡星的耐藥率為4.08%，對慶大霉素的耐藥率為2.13%；喹諾酮類藥物中對環丙沙星的耐藥率為2.13%，對左氧氟沙星的耐藥率為2.04%。流感嗜血桿菌對左氧氟沙星、頭孢哌酮舒巴坦、美羅培南的敏感度高，耐藥率均為0%；對頭孢曲松的耐藥率為11.11%，對氨曲南的耐藥率為15.79%。肺炎克雷伯菌對頭孢類中的頭孢吡肟、頭孢西丁、頭孢哌酮舒巴坦、頭孢他定的耐藥率分別為13.64%、14.29%、18.18%、20.00%；對氨基糖類藥物敏感，對阿米卡星、妥布霉素的耐藥率為0、9.52%；對碳青霉烯類、替加環素敏感；鮑曼不動桿菌對氨基糖苷類、喹諾酮類、碳青霉素類抗菌藥物敏感，耐藥率低；而鮑曼不動桿菌MDR多重耐藥菌株及XDR廣泛耐藥菌株對臨床上的多種抗生素耐藥，對替加環素仍敏感。嗜麥芽窄食單胞菌對復方新諾明、米諾環素、左氧氟沙星的耐藥率分別為3.70%、4.00%、7.41%。革蘭氏陽性球菌中肺炎鏈球菌對頭孢類、喹諾酮率、碳青霉素類、萬古霉素、利奈唑胺藥物均敏感，耐藥率低；金黃色葡萄球菌對抗陽性球菌譜的抗生素的敏感度高，耐藥率低，而金黃色葡萄球菌MRSA株對萬古霉素、利奈唑胺、替加環素的敏感度高。真菌感染占5.31%，對大多抗真菌藥物的敏感度高，白色假絲酵母菌度特比萘芬的耐藥率為63.64%，而對煙曲霉菌的體外藥敏試驗很難常規開展。見表2～7。

表1 痰培養結果及構成比

3 討論

COPD患者每年平均有2～3次病情急性加重的可能，因為該病患者多為年齡大、體質弱、抵抗力低的老年患者[3]，呼吸道細菌感染是誘發病情急性加重的重要因素[4]。該研究通過回顧性分析我院住院COPD患者的痰培養結果可見，COPD患者呼吸道感染病原體以革蘭氏陰性菌單一感染為主，所占比例為83.57%，符合近年來國內外研究資料顯示結果[5]，由于COPD患者為老年患者居多，且經常不規范使用抗生素藥物的原因，革蘭氏陰性菌成為主要的感染源，特別是病情重，需要入住醫院重癥監護科或機械通氣的重癥患者。革蘭氏陰性菌中排列前六名有銅綠假單胞菌（23.67%）、嗜麥芽窄食單胞菌（13.04%）、流感嗜血桿菌（9.66%）、肺炎克雷伯菌肺炎亞種（4.83%）、還包括肺炎克雷伯菌肺炎亞種ESBL陽性菌株（5.79%）、鮑曼不動桿菌（5.31%），這跟國內相關研究結果相似[6]。革蘭氏陰性菌的藥敏試驗結果顯示，銅綠假單胞菌對三、四代頭孢如頭孢他定、頭孢哌酮舒巴坦、頭孢吡肟的耐藥率分別為7.32%、2.86%、4.08%，對哌拉西林他唑巴坦的耐藥率為4.26%，對碳青霉烯類藥物敏感，其中對亞胺培南、美羅培南的耐藥率僅為6.12%、2.22%，對氨基糖苷類敏感，對阿米卡星的耐藥率為4.08%，對慶大霉素的耐藥率為2.13%，喹諾酮類藥物中對環丙沙星的耐藥率為2.13%，對左氧氟沙星的耐藥率為2.04%。臨床上常選用三代頭孢或帶酶抑制劑的復合劑或聯合氨基糖苷類、喹諾酮藥物作為AECOPD經驗性用藥方案仍是有效的；但是培養結果顯示銅綠假單胞菌碳青霉烯類耐藥菌株（1.49%）、銅綠假單胞菌MDR多重耐藥菌株（1.93%），這說明耐藥菌株已出現，且具有增多的趨勢，需要引起臨床醫師的重視。嗜麥芽窄食單胞菌、肺炎克雷伯菌肺炎亞種、鮑曼不動桿菌感染是近年來重癥肺部感染的常見菌種，特別是本身存在有肺部慢性病變的基礎疾病的患者[7-9]。本研究結果顯示這三種比例高，這跟此研究收集有72例入住重癥監護科的AECOPD，患者本身肺功能差，經常住院診治并使用抗生素，甚至反復在重癥監護科行機械通氣治療，容易發生耐藥菌株或形成定植菌有關。藥敏結果顯示嗜麥芽窄食單胞菌對復方新諾明的耐藥率為3.70%，對左氧氟沙星的耐藥率為7.41%，對米諾環素的耐藥率為4.00%，這與2017年CHINET中國細菌耐藥監測網報道結果相符[10]，但對頭孢他定的耐藥率卻達到75.00%，這可能與我院常使用頭孢代頭孢他定經驗性抗感染有關。肺炎克雷伯菌肺炎亞種對頭孢替坦、阿米卡星、亞胺培南、美羅培南、替加環素的耐藥率為0，可為有存在可疑肺炎克雷伯菌感染的患者的經驗性抗感染治療提供臨床依據，但最終以痰培養及藥敏結果為準。本研究結果顯示鮑曼不動桿菌，包括鮑曼不動桿菌XDR廣泛耐藥菌株、MDR多重耐藥菌株、鮑曼不動桿菌耐碳青霉烯類菌株的病例數不少，藥敏結果顯示其對替加環素、多粘菌素B敏感，耐藥率低，臨床上可繼續采用目前指南提出的以含舒巴坦的復合劑或替加環素或多粘菌素B為基礎的聯合用藥是治療鮑曼不動桿菌或耐藥菌的常用抗感染方案[11-12]。

表2 革蘭氏陰性菌藥敏結果-銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌

表3 革蘭氏陰性菌藥敏結果-鮑曼不動桿菌

表4 革蘭氏陰性菌藥敏結果-流感嗜血桿菌、嗜麥芽食單胞菌

表5 革蘭氏陽性菌藥敏結果-肺炎鏈球菌

表6 革蘭氏陽性菌藥敏結果-金黃色葡萄球菌

表7 真菌藥敏結果

肺炎鏈球菌感染仍是COPD常見呼吸道感染病原體，特別是社區感染患者，這跟國內外研究資料相符[13]；藥敏結果顯示肺炎鏈球菌對阿莫西林、左氧氟沙星、莫西沙星的耐藥率低，考慮為近年來因青霉素耐藥現象而減少使用青霉素的原因，對臨床三線用藥如碳青霉素類、萬古霉素的耐藥率也比較樂觀。紅霉素是抗肺炎鏈球菌的次選抗生素，研究結果顯示耐藥率已達88.89%，這說明現在已不適合選用紅霉素作為次選藥物。革蘭氏陽性菌中金黃色葡萄球菌構成比為1.45%，此外，讓人擔憂的是MRSA菌株的株數比普通菌株多，這說明耐藥菌株感染增多，重癥感染患者的比例增多。雖然普通菌株對苯唑西林、慶大霉素、喹諾酮類藥物、萬古霉素、利奈唑胺的耐藥率低，但MRSA對大部分抗革蘭氏陽性菌譜的抗生素耐藥，僅對萬古霉素、利奈唑胺、呋喃妥因才有較好的敏感度。

近年來慢性肺疾病患者的真菌感染率有逐年增多的趨勢[14-15]，但本研究結果顯示真菌感染構成比為7.73%，其中白色假絲酵母菌居多，這可能與COPD患者使用吸入裝置如吸入性激素或霧化治療后導致口腔真菌感染有關，藥敏試驗顯示對臨床常用抗真菌藥物敏感。煙曲霉菌感染是目前熱門研究課題，特別是慢性侵襲性曲霉肺病病情重、治療效果差，COPD經常使用激素、抗生素均為其感染的高危因素[16]，給醫生和患者帶來沉重壓力，而且曲霉菌體外藥物敏感試驗很難常規開展，目前我們只能根據經驗性用藥常選用伊曲康唑抗感染治療。

細菌感染是誘發COPD病情加重的重要因素，該研究通過回顧性分析我院住院COPD患者的痰培養及藥敏結果，了解到我院COPD呼吸道感染病原體的分布及耐藥情況：革蘭氏陰性菌為主要的感染致病菌，三代頭孢或帶酶抑制劑的抗生素或聯用氨基糖苷類、喹諾酮類藥物仍可作為首選經驗性用藥方案；耐藥菌株已出現，對經驗性抗感染效果欠佳的患者，仍然需要反復病原學檢查或采取多種方法追蹤病原學檢查結果，根據病原學結果選用合適有效的抗生素。