環磷腺苷葡胺制劑嚴重不良反應用藥風險研究

張景東

山東省濟寧市藥品不良反應與藥物濫用監測中心，山東濟寧 272100

環磷腺苷葡胺是由環磷腺苷和葡甲胺（摩爾1∶1）兩種成分組成[1]，為非洋地黃類強心藥物，具有正性肌力作用，通過增強心肌收縮力從而改善心臟泵血功能及擴張血管作用，可以降低心肌耗氧量，改善心肌細胞代謝，常用于治療心力衰竭、心肌炎、冠心病等，也可輔助治療心律失常[2]。近年來，隨著該藥的廣泛應用，藥品不良反應（adverse drug reaction，ADR）報道也越來越多，特別是過敏性休克等嚴重ADR大量發生。通過整理分析研究本地區及文獻資料關于環磷腺苷葡胺致嚴重ADR發生情況及規律特點，可引起生產企業及醫護人員關注，為臨床合理用藥提供參考依據。目前，其制劑有注射用環磷腺苷葡胺、環磷腺苷葡胺注射液、環磷腺苷葡胺葡萄糖注射液3種。

1 資料與方法

1.1 資料來源

1.1.1 國家藥品不良反應監測系統濟寧平臺（以下稱濟寧平臺）收集的環磷腺苷葡胺制劑ADR報告資料 檢索從2014年1月1日～2019年12月31日收到的環磷酰苷葡胺制劑ADR報告，去除重復報告，共有合格報告372例。

1.1.2 文獻數據資料 以“環磷酰苷葡胺”為檢索詞，檢索中國知網，檢索時間范圍為自數據庫建立至2019年12月31日，共檢索到相關文章共有776篇，其中涉及到環磷腺苷葡胺不良反應的文章有24篇，包括5篇綜合性分析文章，19篇個案報道。

表1 不良反應報告類型及數量

表2 嚴重不良反應累及器官/系統和臨床表現

1.2 統計學方法

運用Excel軟件分別按照環磷腺苷葡胺年度新嚴報告數量、嚴重ADR累及器官/系統、患者年齡分布、原患疾病、文獻報道病例ADR臨床表現及構成比等進行統計和分析。

2 結果

2.1 環磷腺苷葡胺制劑ADR報告類型及數量

在濟寧平臺372例ADR報告數據中，新的一般報告數量為86例，占全部報告數量的23.12%，嚴重報告66例，占全部報告的17.74%，新嚴報告數量為152例，占全部報告的40.86%。見表1。

2.2 嚴重ADR累及器官/系統和臨床表現

環磷腺苷葡胺嚴重ADR主要導致呼吸系統損害、全身性損害、心血管系統損害等。表現為心慌、胸悶、呼吸困難、寒戰、高熱及過敏性休克等。見表2。

2.3 嚴重ADR患者年齡分布及構成比

從年齡分布來看，年齡最小者2歲，最大者92歲。50歲以上患者56例，占84.85%。見表3。

2.4 原患疾病

2.4.1 嚴重ADR患者原患疾病 在66例嚴重報告中，患者患心腦血管系統疾病67例次，占81.71%；其中冠心病占43.90%。見表4。

表3 嚴重ADR患者年齡分布及構成比

2.4.2 50 歲以上嚴重ADR患者原患疾病 在56例嚴重報告中，患者患心腦血管系統疾病67例次，占90.54%；其中冠心病占48.65%。見表5。

2.5 文獻檢索情況

劉賽月等[3]報道，在969例環磷苷葡胺注射劑不良反應病例報告中，嚴重不良反應報告142例，占14.65%；其中有14例過敏性休克報告，占全部報告的1.45%，且環磷腺苷葡胺注射劑不良反應報告數量、新的報告及嚴重報告均呈逐年增長趨勢。

表4 嚴重ADR患者原患疾病數量及構成比

表5 50歲以上嚴重ADR患者原患疾病數量及構成比

洪文英等[4]在《環磷腺苷葡胺致不良反應文獻分析》中描述，檢索中國期刊全文數據庫（CJFD）、萬方數據庫、維普中文科技期刊數據庫（VIP），檢索時間范圍均為截止至2016年2月，共獲得17篇有效文獻，涉及20例患者，其中7例過敏性休克，占全部患者的35.00%。

張玉霞[5]在《環磷腺苷葡胺致過敏反應患者的搶救措施》中報道，收集了2010年10月～2014年10月12名靜脈滴注環磷腺苷葡胺發生不良反應的患者，其中有4例中度不良反應，2例嚴重不良反應。

在19篇個案[6-24]描述中，有9例為過敏性休克。見表6。

3 討論

3.1 監測數據分析

在濟寧平臺372例ADR報告數據中，嚴重報告66例，占全部報告的17.74%，與劉賽月等[3]分析數據相比略高；嚴重報告數量在2014～2017年呈上升趨勢，2017～2019年嚴重報告數量基本持平；但一般報告、新的一般報告、報告總數量及新嚴報告數量所占比例均呈逐年上升趨勢，與劉賽月等[3]分析結果一致。

表6 個案不良反應臨床表現及構成比

3.2 臨床表現分析

從具體臨床表現來看，嚴重ADR累及器官/系統主要有呼吸系統損害、全身性損害、心血管系統損害、皮膚及其附件損害、胃腸系統損害、神經系統損害等。主要表現為胸悶、呼吸困難、寒戰、高熱、惡心、心慌、頭暈、瘙癢、發熱、憋氣、皮疹、潮紅、嚴重過敏反應及過敏性休克等，其中累及呼吸系統損害最多，共有43例次，占全部癥狀的27.74%；其次為全身性損害，共有33例次，占全部癥狀的21.29%；第三為心血管系統損害，共有29例次，占全部癥狀的18.71%。另外，發熱、高熱11例次，最低溫度38.5℃，最高溫度41℃，占全部癥狀的7.10%；嚴重過敏反應、過敏性休克、昏厥、昏迷7例，占全部癥狀的4.52%。

在收集的19篇個案[6-24]文獻描述中，有9例為過敏性休克、5例為過敏反應、1例急性前壁心肌梗死，這些危及生命安全的ADR個案占文獻個案總數的78.95%。

3.3 說明書不良反應分析

從該藥品說明書來看，各生產企業的說明書[不良反應]項下均描述為：“偶見心悸、心慌、頭暈等癥狀”，內容較簡單。結合監測數據和文獻報道，該藥品的不良反應累及多個器官/系統，臨床表現形式多樣，且有較嚴重的不良反應，如過敏性休克、高熱、昏迷、昏厥等，其臨床表現嚴重程度與說明書[不良反應]項下描述的情況相差甚遠。因此，現有說明書難以起到指導臨床醫生正確選擇用藥和警示用藥風險的作用。

3.4 導致不良反應發生的可能原因

3.4.1 原料原因 可能與藥物不純、低分子雜質和降解產物與機體蛋白質結合形成過敏原有關。

3.4.2 輔料原因 環磷腺苷葡胺制劑中，各生產廠家說明書中提示輔料含有甘露醇或右旋糖酐-40，已有文獻報道[25-26]，甘露醇或右旋糖酐-40均可引起嚴重過敏反應，因此不能排除由輔料引起。

3.4.3 患者身體原因 （1）患者年齡偏大。從濟寧市監測66例嚴重報告數據分析，以50歲為界限，50歲以上的中老年患者數量增幅較大，共56例，占84.85%；劉賽月等[3]報道，45歲以上的中老年患者占85.45%，所占比例基本相同。（2）基礎疾病多。從濟寧市監測數據分析，50歲以上的中老年患者嚴重報告中，56例患者原患疾病共計74例次，占嚴重報告患者原患疾病總數的90.24%；患心腦血管系統疾病的患者全部是56歲以上人群，有67例次，占90.54%；其中冠心病36例次，占48.65%。因此，嚴重ADR的發生可能與該年齡段患者基礎疾病較多，老年患者體質相對較弱，心臟功能降低，負荷加重有關。（3）特異性體質對某些藥物的不耐受、過敏等。少數患者由于遺傳原因對某些藥物作用特別敏感，很低的劑量就可能出現嚴重不良反應。

3.4.4 臨床用藥原因 （1）在藥物適應證方面，從濟寧市監測的嚴重報告數據分析，有下肢水腫、前列腺增生、胃炎等29項原患疾病存在超適應證使用的現象，約占35.37%。與劉賽月等[3]報道的約有40%的病例不符合說明書要求的結論基本一致。（2）在藥物用法方面，未按照說明書使用配藥溶媒。劉賽月等[3]報道，配藥溶媒除按說明書使用5%葡萄糖注射液外，還使用了0.9%氯化鈉、葡萄糖氯化鈉、果糖及轉化糖等注射液溶媒，這些溶媒是否會影響藥物穩定性，導致不良反應發生，還無相關研究資料證明。（3）藥物靜滴速度過快。當靜脈滴注的藥物滴速控制不當時，在短期內輸入過多液體，使循環血容量急劇增加，心臟負擔過重，導致老年人出現胸悶、氣短、心率加快等反應，而伴有病情較重、過敏體質、心肺功能欠佳的老年患者尤為如此[4]。（4）與聯合用藥有關。老年人易患多種疾病，常需同時接受多種藥物的聯合治療，更易發生因藥物相互作用導致的ADR[27]。

3.5 建議

結合監測數據和文獻報道，臨床上該藥導致的嚴重ADR值得關注。

3.5.1 生產企業應重視數據分析 生產企業應主動收集與該制劑安全性相關信息，重視對國家中心反饋的不良反應數據的研究，分析不良反應發生規律特點，提高質量標準和生產工藝，針對不良反應的風險情況，及時完善修訂說明書相關信息。

3.5.2 注重詢問患者過敏史 在臨床上，應重視環磷腺苷葡胺注射劑引起的過敏性休克等嚴重不良反應；使用前醫務人員要詳細詢問其過敏史，有過敏史者慎用。

3.5.3 加強對老年患者關注 （1）在用藥過程中，特別是對于老年患者，應控制好給藥速度，用量在150mg以上時，應在多于90min滴完；在開始滴注環磷腺苷葡胺的15min內，應緩慢靜脈滴注，同時囑咐患者增加飲水，避免空腹滴注環磷腺苷葡胺[28]。（2）對于老年患者、嚴重肝腎功能損害的患者等，要加強監護，一旦發生異常情況，應及時停藥，積極治療，防止嚴重ADR發生。

3.5.4 注意臨床癥狀鑒別 對于在用藥過程中出現的與治療目的無關的臨床癥狀表現，要區分是原患疾病的加重還是藥物引發的不良反應。由于很多ADR癥狀表現與原患疾病臨床癥狀表現一致，如胸悶、呼吸困難、憋氣、心慌等與冠心病臨床癥狀相同，因此，一定注意區分，認真鑒別，避免貽誤病情。

3.5.5 單獨給藥 環磷腺苷葡胺中的胺類遇堿會發生化學反應生成氨，對肝臟產生毒性反應，故環磷腺苷葡胺禁止與氨茶堿等堿性類藥物同時靜脈使用，必須單獨給藥，避免發生配伍禁忌而導致ADR發生[29]。