藥物性肝損傷糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的時(shí)機(jī)與指征

李文庭 楊亮 何宏亮 趙宗豪 李宜

隨著社會(huì)的發(fā)展, 由藥物 (包括化學(xué)藥品, 生物藥品, 保健品及傳統(tǒng)中藥等)誘發(fā)的肝功能損傷頻繁見(jiàn)諸報(bào)道, 重者可發(fā)展成為肝功能衰竭甚至死亡。目前對(duì)于藥物性肝炎(Drug-induced liver injury, DILI) 的治療主要包括保肝，降酶等藥物，療程較長(zhǎng)，效果不明確[1-2]。而糖皮質(zhì)激素(glucocorticostemid，GC)在DILI中的使用仍有一定爭(zhēng)議，本文進(jìn)一步探索了糖皮質(zhì)激素對(duì)重度肝損傷的療效，總結(jié)如下。

資料與方法

一、 資料與方法

選取2018年5月—2020年1月我科收治的33例DILI患者， 入選患者均嚴(yán)格參照《藥物性肝損傷診治指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，所有患者的RUCAM評(píng)分均>6分，部分>8分。 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1) 患者出現(xiàn)顯著肝功能損害；(2) 年齡>18周歲；(3) 有明確用藥史； (4) 同意使用糖皮質(zhì)激素。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1) 合并HAV, HBV, HCV, HEV等嗜肝病毒感染；(2) 伴有嚴(yán)重心、腎或其他器官疾病者；(3) 有激素使用禁忌者；(4) 有出血傾向者。

按照指南將DILI的肝功能損傷程度分成6級(jí)[1]： 0級(jí)(無(wú)肝損傷)，1級(jí)(輕度肝損傷)，2級(jí)(中度肝損傷)，3級(jí)(重度肝損傷)，4級(jí)(肝衰竭)，5(致命)。按照診斷標(biāo)準(zhǔn)，觀察組1級(jí)8例，2級(jí)4例, 3級(jí)9例，治療組12例均為3級(jí)。

二、方法

根據(jù)患者是否使用激素, 將患者分為2組。觀察組(21例)接受常規(guī)治療,包括還原性谷胱甘肽(1.8 g/d),異甘草酸鎂(150 mg/d),腺苷蛋氨酸 (1.0～1.5 g/d)等, 治療組(12例) 接受常規(guī)治療一段時(shí)間后，加用糖皮質(zhì)激素治療,初始劑量為琥珀酸氫化可的松(150～120 mg/d)或甲強(qiáng)龍 (40 mg/d)或地塞米松(10 mg/d)。根據(jù)患者生化檢驗(yàn)結(jié)果調(diào)整激素劑量。在此基礎(chǔ)上觀察激素治療效果及不良反應(yīng)。

三、觀察指標(biāo)及療效判斷

(一) 療效觀察指標(biāo)：觀察治療前以及治療不同時(shí)間點(diǎn)患者轉(zhuǎn)氨酶以及膽紅素的變化。不良反應(yīng)觀察指標(biāo)：觀察患者在治療過(guò)程中是否出現(xiàn)出血，感染(包括自發(fā)性腹膜炎或其他器官感染)，病情反復(fù)或加重(肝功能反跳)。

(二) 療效判定：有效：自覺(jué)癥狀消失，患者血清膽紅素在治療第三天下降10%以上或第7天下降30%以上，減量后，肝功能無(wú)反跳。無(wú)效：未達(dá)到上述治療標(biāo)準(zhǔn)[3]。

四．統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、一般資料

綜合分析33例患者的基本資料, 兩組患者在男女比例(8/13 vs 8/4，P>0.05)，年齡[(43.6±12.3) vs (52.9±16.5)歲,P>0.05] 均無(wú)明顯差異。

二、33例DILI患者的年齡分布及構(gòu)成比

本文分析了33例DILI患者的年齡分布及構(gòu)成比，結(jié)果顯示，<18歲的患者1例(3%)，18～60歲10例(30%), >60歲22例(68%)，說(shuō)明DILI易發(fā)生于老年患者。

三、DILI涉及的藥物及構(gòu)成比

本文回顧性分析了33例患者的藥物使用情況，結(jié)果顯示在構(gòu)成DILI的藥物中，15例是中藥(中成藥) (46%),4例為抗生素 (12%)，4例為高血壓藥物 (12%)，2例為腫瘤靶向藥物 (6%)，2例為抗抑郁藥物(6%)，1例為降脂藥 (3%)，1例為抗腫瘤藥物 (3%)，1例為消化系統(tǒng)藥物 (3%)，3例為其他藥物 (9%)。

四、33例生化指標(biāo)變化以及療效評(píng)價(jià)

本文分析了33例患者的輔助檢查結(jié)果， 結(jié)果顯示，觀察組患者初始ALT明顯高于治療組(P<0.05), 血清膽紅素明顯低于治療組(P<0.05)，肝損傷程度低于治療組 (P<0.05)。而其他指標(biāo)如AST, G-GT, ALP以及PT-INR 均無(wú)明顯差異(P>0.05)，見(jiàn)表1。

在研究中，治療組患者(12例)入院時(shí)生化指標(biāo)提示血清轉(zhuǎn)氨酶以及膽紅素明顯升高，常規(guī)治療3～5天后，ALT 下降，但總膽紅素升高。加用激素后1周，患者血清膽紅素明顯下降，在后續(xù)的減量維持中仍穩(wěn)步下降，肝損傷程度明顯減輕(P<0.05)。

縱觀病情發(fā)展，在治療開(kāi)始前，治療組患者肝損傷程度明顯高于觀察組(P<0.05)。治療結(jié)束后，兩者患者肝損傷嚴(yán)重程度無(wú)明顯差異，說(shuō)明激素能促進(jìn)重度藥物性肝損的恢復(fù)，在疾病治療過(guò)程中，主要表現(xiàn)為ALT/AST及STB的變化，而G-GT及ALP變化不明顯。綜合分析兩組患者治療1周時(shí)的有效率，觀察組為11例(50%)，而治療組為11例(91%)，差異有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(確切概率法，P=0.02)。

五、不良反應(yīng)觀察

觀察組部分患者出現(xiàn)肝功能反復(fù)，表現(xiàn)為血清膽紅素升高；1例出現(xiàn)發(fā)熱，但未出現(xiàn)自發(fā)性腹膜炎等感染。治療組患者未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。兩者不良反應(yīng)率無(wú)明顯差異 (P>0.05)。

表1 33例患者治療過(guò)程中輔助檢查結(jié)果

討 論

隨著社會(huì)的不斷進(jìn)步，由藥物、保健品等誘發(fā)的DILI的發(fā)病率不斷升高[4, 5]。流行病學(xué)資料顯示，DILI在歐美國(guó)家發(fā)病率約0.001%～0.02%，在我國(guó)約為1.7%[6], 且中藥(中成藥)為我國(guó)DILI患者的主要誘因[7]。本研究對(duì)33例患者的病因構(gòu)成分析顯示，15例患者(46%) 誘因?yàn)橹兴?中成藥)，其次為心血管類(lèi)藥物，提示臨床醫(yī)生需注重這些藥物的不良反應(yīng)。同時(shí)，DILI可發(fā)生于各個(gè)年齡階段的不同人群[8], 本研究顯示，60歲年齡段患者占總數(shù)的67%，明顯高于年齡<60歲患者，這可能與老年患者基礎(chǔ)疾病較多，且長(zhǎng)期服用中(成)藥及心血管藥物有關(guān)。

我國(guó)學(xué)者的大樣本研究顯示：對(duì)于首次發(fā)作DILI患者，49%的患者表現(xiàn)為ALT升高 (高于5倍正常值)，大部分患者表現(xiàn)為肝細(xì)胞性損傷及隨后的膽道系統(tǒng)損害。本研究納入的33例患者，均出現(xiàn)明顯的轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素升高，15例患者(45%)ALT，20例患者(61%) 總膽紅素升高超過(guò)5倍正常值，與文獻(xiàn)相符。在診治過(guò)程中，ALP及GGT變化不明顯，治療結(jié)束后水平無(wú)明顯下降，說(shuō)明ALP和GGT不能及時(shí)準(zhǔn)確反映疾病的轉(zhuǎn)歸。在肝損的嚴(yán)重程度分級(jí)中，PT-INR被認(rèn)為是重要的指標(biāo)，但本研究中33例患者均無(wú)明顯延長(zhǎng)，且與疾病嚴(yán)重程度無(wú)明顯相關(guān)關(guān)系，這可能與本研究樣本量較小有關(guān)，在今后的研究中，有必要擴(kuò)大樣本量，研究PT-INR在DILI轉(zhuǎn)歸中的作用。

目前常規(guī)治療對(duì)重度肝損傷患者(3級(jí)以上)療效不佳，易出現(xiàn)肝功能波動(dòng)，甚至遷延不愈，轉(zhuǎn)為慢性可能。在本研究中，常規(guī)治療組患者(21例，9例為重度肝損傷)，在治療1周后，肝功能無(wú)明顯改善，甚至出現(xiàn)肝損加重，這也說(shuō)明常規(guī)藥物對(duì)重度肝損傷療效有限。

基于此，學(xué)者們嘗試將GC應(yīng)用于DILI[9]，特別是重度肝損傷患者的治療。CHIN等[10]認(rèn)為，在DILI患者治療6周仍無(wú)效的情況下可使用大劑量GC。 周超等認(rèn)為對(duì)于進(jìn)展較快的重癥患者，使用GC效果明顯[11]。張玉果等研究表明，對(duì)于重癥DILI患者，早期使用GC，能明顯改善患者臨床癥狀及生化學(xué)指標(biāo)，降低病死率[12]。目前對(duì)于激素的使用時(shí)機(jī)及劑量仍存在一定爭(zhēng)議：主要體現(xiàn)在用藥時(shí)機(jī)，劑量，品種和療程等，同時(shí)，GC仍存在一定的不良反應(yīng)，這也限制了GC的廣泛應(yīng)用[2]。鑒于此，醫(yī)務(wù)工作者們認(rèn)為在疾病早期使用小劑量GC治療重癥肝病[13-14]，能收到顯著效果。

本文納入的12例重度DILI患者，在排除激素禁忌證后，均在疾病早期使用了GC治療，劑型包括甲強(qiáng)龍、琥珀酸氫化可的松(HCSS)，地塞米松等，從小劑量開(kāi)始 (HCSS約 150～200 mg)，若短期內(nèi)(3～5 d)患者血清膽紅素明顯下降，調(diào)整GC用量，給予小劑量維持。結(jié)果顯示，治療1周內(nèi)，血清膽紅素下降幅度多達(dá)50%，有效率達(dá)92%，明顯高于觀察組，說(shuō)明早期使用GC能短期內(nèi)明顯改善肝功能損害。隨后調(diào)小劑量GC維持過(guò)程中，血清膽紅素進(jìn)一步下降，且均未出現(xiàn)肝功能反復(fù)、感染、腹水、出血等不良反應(yīng)，提示GC治療重度DILI的有效性和安全性。在整個(gè)治療過(guò)程中，ALT及總膽紅素均顯著下降，對(duì)激素應(yīng)答良好，這與文獻(xiàn)報(bào)告相符[15]。提示在DILI早期，在排除禁忌證后積極使用糖皮質(zhì)激素治療，效果良好。