NLR和AFR與動脈瘤性蛛網膜下腔出血患者遲發性腦缺血的關系研究

陳素云 趙志新 楊仙鴻 胡小銘 陳世勇

動脈瘤性蛛網膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH）是一種病死率可達30%以上的腦血管疾病[1]，遲發性腦缺血（delayed cerebral ischemia,DCI）作為aSAH的嚴重并發癥之一，日益受到臨床醫師的關注。研究顯示炎癥反應參與DCI的發生、發展[2]，中性淋巴細胞比率（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）與顱內出血和腦缺血的預后有關[3-4]。白蛋白（Alb）是負向急性時相反應蛋白，其水平與腦梗死、急性腦出血、aSAH不良預后相關[5-7]。Fib作為體內凝血因子之一，同時也是急性時相反應蛋白，在應激、惡性腫瘤、蛛網膜下腔出血時會升高[8-9]。Alb/Fib（albumin to fibrinogen ratio，AFR）作為一種新的標志物，可用于評估非小細胞肺癌（NSCLC）患者手術切除和輔助化療后的預后情況[10]，但AFR與aSAH后DCI發生的相關性尚鮮見報道。因此，筆者通過回顧性分析170例aSAH患者的臨床資料，探討NLR和AFR對aSAH患者DCI的預測價值，現報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2012年1月至2017年12月本院收治的aSAH患者170例，均經CT血管成像或者數字減影血管造影檢查確診，且均經夾閉或者血管內栓塞方式進行過手術治療。其中男50例，女120例，年齡34～80（56.1±10.5）歲。經開顱夾閉手術治療者85例，經血管內栓塞治療者85例。根據aSAH后DCI發生情況，將患者分為DCI組52例與無DCI組118例。納入標準：發病后24 h內就診。排除標準：入院2 d內死亡，除動脈瘤外其他原因所致蛛網膜下腔出血，嚴重肝、腎、心、肺疾病，急慢性感染性疾病，資料不全者。本研究經本院倫理委員會批準，患者均知情同意。

1.2 DCI診斷標準[11-12]臨床神經功能惡化或者神經功能缺損，即出現新的局灶癥狀或體征，包括精神狀態變差、失語或新出現的肢體活動不利；復查CT發現新的低密度區，且排除腦積水、癲癇發作、手術所致。

1.3 方法 收集患者的臨床資料，包括年齡、性別、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病情況、動脈瘤位置、單瘤/多瘤、夾閉/栓塞、入院時格拉斯哥昏迷指數（GCS）評分及Hunt-Hess分級?；仡櫥颊咝g前實驗室檢測結果：采用SYSMEX XE-2100全自動血液分析儀檢測WBC、中性粒細胞、淋巴細胞計數；采用日立生化分析儀進行Alb的檢測；采用Stago血凝儀器進行Fib的檢測。外周血NLR=中性粒細胞計數/淋巴細胞計數。以NLR和AFR預測aSAH后DCI發生的截斷值為切點，引入NLR-AFR評分，其中2分為NLR＞9.65且AFR≤11.20；1分為NLR＞9.65或者AFR≤11.20，兩者滿足其一；0分為NLR≤9.65且 AFR＞11.20。

1.4 統計學處理 采用SPSS 18.0統計軟件。符合正態分布的計量資料用±s表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的計量資料用M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗。通過ROC曲線分析NLR、AFR診斷aSAH后的DCI截斷值，采用logistic回歸分析aSAH后DCI的危險因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 DCI組與無DCI組在性別、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病發生率，動脈瘤位置、單瘤/多瘤、夾閉/栓塞、淋巴細胞計數比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）；DCI組的年齡、Hunt-Hess分級Ⅲ-Ⅴ/Ⅰ-Ⅱ、WBC、中性粒細胞計數、NLR、Fib 水平均高于無DCI組，而GCS評分、Alb水平、AFR均低于無DCI組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表1。

2.2 NLR和AFR對aSAH后DCI的預測價值 NLR預測 aSAH后DCI的 ROC曲線分析，AUC為 0.702（95%CI：0.619～0.784，P＜0.05），截斷值取 9.65 時，靈敏度為0.71，特異度為0.61。AFR預測aSAH后DCI的ROC 曲線分析，AUC為0.725（95%CI：0.645～0.804，P＜0.05），截斷值為11.20時，其靈敏度為0.73，特異度為0.60。見圖1。

2.3 影響aSAH患者預后的多因素分析結果 以發生DCI為因變量，表1中P＜0.05的因素為自變量進行多因素logistic回歸分析，結果顯示GCS評分（OR=0.797，95%CI：0.674～0.943，P＜0.05）、Hunt-Hess分級≥Ⅲ（OR=3.225，95%CI：1.053～9.874，P＜0.05）、NLR＞9.65（OR=3.743，95%CI：1.498～9.352，P＜0.05）、AFR＞11.20（OR=0.320，95%CI：0.132～0.777，P＜0.05）是 aSAH患者發生DCI的影響因素。

表1 兩組患者一般資料比較

圖1 中性淋巴細胞比率（NLR）和白蛋白/Fib（AFR）預測動脈瘤性蛛網膜下腔出血（aSAH）后遲發性腦出血（DCI）的ROC曲線（a：NLR；b：AFR）

2.4 NLR-AFR評分對aSAH后DCI的預測價值 NLRAFR評分預測aSAH后DCI的ROC曲線分析，AUC為0.796（95%CI：0.720～0.871，P＜0.05）。見圖 2。

圖2 中性淋巴細胞比率-白蛋白/Fib（NLR-AFR）評分預測動脈瘤性蛛網膜下腔出血（aSAH）后遲發性腦出血（DCI）的ROC曲線

3 討論

DCI是aSAH患者的常見并發癥，具有較高的病死率和致殘率。腦血管痙攣是DCI發生的主要原因之一，此外，越來越多的研究表明炎癥反應在DCI的發生中起著重要作用[13]，如蛛網膜下腔出血后IL-6和 IL-1增加，并且與早期腦損傷和DCI呈正相關[14]；aSAH后WBC＞15×109/L則發生血管痙攣的可能性增加3.3倍[15]，DCI的發生風險也增加[16]，其可能的原因為：aSAH患者蛛網膜下腔出血引起WBC浸潤，中性粒細胞募集減弱微血管的灌注，且導致炎癥介質的大量釋放，從而誘發血液高凝狀態及腦血管痙攣，進而參與炎癥級聯反應、微血栓形成及免疫應激等多個病理過程，最終導致DCI[11]。NLR是簡單、易得的血液學炎癥指標，Wu等[17]報道NLR水平與aSAH患者DCI發生相關，本研究結論與其一致，NLR＞9.65的aSAH患者發生DCI的風險是NLR≤9.65的3.743倍，NLR是aSAH后DCI發生的獨立危險因素。

外周血AFR可綜合反映機體的營養、凝血以及炎癥狀態，作為一種新的指標受到人們廣泛關注。目前主要用于癌癥研究，AFR可作為NSCLC的獨立預后因素，高水平的AFR可提高NSCLC的總生存期[10]。對急性缺血性腦卒中患者的研究顯示，AFR與患者的無復發生存期和總生存期相關[18]。AFR與aSAH后DCI發生的相關性尚鮮見報道。Behrouz等[19]認為低Alb血癥是aSAH后患者病死的危險因素。本研究中aSAH后發生DCI的患者早期血清Alb明顯降低、Fib升高，說明炎癥、營養不良及血液高凝狀態與DCI的發生存在關聯。進一步分析顯示，AFR＞11.20的aSAH患者發生DCI的風險是AFR≤11.20的0.320倍，AFR≤11.20的患者發生DCI風險增高。

aSAH患者的高NLR和低AFR均可增加DCI的發生風險，聯合NLR和AFR對DCI進行評估，意義更為重要。本研究發現NLR-AFR評分預測aSAH后DCI的AUC為0.796，較單一指標NLR或AFR預測的AUC增加，故外周血NLR和AFR聯合對aSAH后DCI的預測有較好的臨床價值。

本研究中，筆者首次探討AFR與aSAH后DCI發生的關系，結果顯示NLR、AFR水平對aSAH后DCI的評估有重要臨床價值，且兩者聯合對DCI預測更為準確。但本研究是單中心回顧性研究，樣本量有限，今后需通過多中心、大樣本進一步驗證。盡管如此，對于NLR升高和AFR降低的aSAH患者，臨床醫生仍應當予以重視并及時采取有效措施進行應對，從而降低患者DCI的發生率。