安羅替尼三線及以上治療66例中晚期非小細胞肺癌的療效及影響因素分析

陳海峰

肺癌是目前全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤。2019年國家癌癥中心發(fā)布的中國最新癌癥報告指出，肺癌新發(fā)患者占所有癌癥患者的20.03%，占癌癥死亡總?cè)藬?shù)的26.99%[1]。絕大多數(shù)患者就診時已為晚期，失去了根治性手術(shù)的機會。傳統(tǒng)細胞毒藥物化療已無法取得更高的生存獲益，指南均推薦應(yīng)根據(jù)驅(qū)動基因突變狀態(tài)進行個體化治療[2-3]。隨著基因檢測的普及，對于有驅(qū)動基因突變的患者，針對性靶向藥物的應(yīng)用使生存獲益得到了顯著提升。然而對于驅(qū)動基因陰性和靶向藥物治療后出現(xiàn)耐藥情況，特別是程序性死亡受體-配體1（programmed death ligand-1，PD-L1）低表達，免疫治療效果不佳的患者，目前仍無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。安羅替尼是我國自主研發(fā)的小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，對血管內(nèi)皮細胞生長因子受體、成纖維生長因子受體、血小板衍生生長因子受體、干細胞生長因子受體等激酶的活性起到有效抑制，從而起到抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的作用[4-5]。前期臨床研究已表明，安羅替尼三線及以上治療中晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），總生存期（over all survival，OS）和無進展生存期（progression-free survival，PFS）雙重獲益[6]。本研究將觀察安羅替尼三線及以上治療中晚期NSCLC的客觀緩解率（objective response rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）、PFS及其影響因素，為臨床應(yīng)用提供參考。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2018年6月至2019年5月紹興第二醫(yī)院醫(yī)共體總院收治的中晚期NSCLC患者66例，其中男 37 例，女 29 例；年齡 28～87（65.1±7.3）歲；腫瘤分期：ⅢB期6例，Ⅳ期60例；鱗癌22例，腺癌44例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理或細胞學(xué)檢查確診為NSCLC；（2）按照美國癌癥聯(lián)合委員會（American joint committee of cancer，AJCC）肺癌分期標(biāo)準(zhǔn)（第8版），分期為ⅢB或Ⅳ期；（3）美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern cooperative oncology group，ECOG）評分為0～3分；（4）接受過二線及以上方案后疾病進展（complete response，PD）或無法耐受；（5）具有可測量的病灶；（6）預(yù)計生存時間＞3個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有咯血癥狀；（2）中央型肺鱗癌或有大咯血風(fēng)險；（3）影像學(xué)檢查提示腫瘤侵犯重要血管；（4）合并其他惡性腫瘤；（5）合并嚴(yán)重的心、肺、胃腸道、腎、血液、腦部等系統(tǒng)疾病者；（6）患有嚴(yán)重精神性疾病、智力障礙、無正常民事行為能力的患者；（7）哺乳期、妊娠期婦女。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查通過，所有患者均知情同意。

1.2 治療方法 所有患者均早餐前口服鹽酸安羅替尼膠囊（正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20180004）治療，12 mg/次，1 次/d，連續(xù)服藥 2 周，停藥1周，21 d為1個周期。服藥期間定期監(jiān)測患者血壓、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖，持續(xù)至患者PD或不能耐受不良反應(yīng)為止。治療中出現(xiàn)3級及以上的不良事件時，減量為10 mg/d；若仍不能耐受，減量為8 mg/d；減量后仍不能耐受，則永久停藥。

1.3 療效評價 所有患者在完成第1周期前，第2個周期結(jié)束后進行腫瘤標(biāo)志物及影像學(xué)評估，此后每2個周期結(jié)束后進行評估。按照實體腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1）[7]評價療效，分為完全緩解（progressive disease，CR）：腫瘤完全消失；部分緩解（partial respons，PR）：腫瘤縮小＞30%；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：腫瘤縮小＜30%，或增大＜20%；PD：腫瘤增大＞20%。ORR=（CR+PR）/（CR+PR+SD+PD）。DCR=（CR+PR+SD）/（CR+PR+SD+PD）。對患者進行長期隨訪，記錄其PFS。PFS是指由安羅替尼治療開始至第一次發(fā)生PD或任何原因死亡的時間。

1.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況 常見不良反應(yīng)包括乏力、手足綜合征、咯血、口腔潰瘍、高血壓、促甲狀腺激素升高、肝功能損傷、腹瀉、惡心、嘔吐、蛋白尿等。根據(jù)美國國立癌癥研究院通用毒性標(biāo)準(zhǔn)第4版（CTCAE 4.0）評價不良反應(yīng)，根據(jù)程度不同按0～4級進行分級。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件。計量資料以±s表示；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。采用logrank檢驗和Cox比例風(fēng)險模型對影響中晚期NSCLC患者中位PFS的因素進行單因素及多因素分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同臨床特征患者ORR和DCR比較 66例中晚期 NSCLC患者中，PR 5例（7.6%），SD 29例（43.9%），PD 32例（48.5%），ORR 5例（7.6%），DCR 34例（51.5%）。無腦轉(zhuǎn)移患者DCR高于有腦轉(zhuǎn)移患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。其余不同臨床特征患者ORR和DCR比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

2.2 不同臨床特征患者中位PFS比較 66例中晚期NSCLC患者中位PFS為3.6個月。鱗癌、腫瘤分期Ⅳ期、三線以上治療、ECOG評分2～3分患者中位PFS分別低于腺癌、腫瘤分期ⅢB期、三線治療、ECOG評分0～1分，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。Cox比例風(fēng)險模型顯示腫瘤分期、ECOG評分是影響中晚期NSCLC患者中位PFS的因素（均P＜0.05），見表3。

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況 患者主要為1～2級的不良反應(yīng)，對癥治療后癥狀改善。9例3級不良反應(yīng)予減量及對癥治療后可繼續(xù)治療。1例出現(xiàn)4級大咯血，死亡。

3 討論

NSCLC約占肺癌總數(shù)的80%[8]，以往標(biāo)準(zhǔn)的一線方案是以鉑類為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合化療[9-10]。隨著二代測序技術(shù)[11]水平的提升，靶向藥物被廣泛應(yīng)用于臨床，肺癌治療已提升到了分子靶向水平[12]。然而對于驅(qū)動基因陰性和驅(qū)動基因陽性經(jīng)靶向藥物治療后出現(xiàn)耐藥，特別是PD-L1低表達，或者是免疫治療后再次出現(xiàn)耐藥的患者，目前仍無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。其中抗血管生成藥物單藥或與其他藥物聯(lián)合使用是目前較為推薦的治療手段。抗血管生成治療包括大分子單克隆抗體、重組人血管內(nèi)皮抑制素和多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）。貝伐珠單抗是應(yīng)用最為廣泛的血管內(nèi)皮生長因子單克隆抗體，獲批用于晚期NSCLC一線治療。國內(nèi)外大型臨床研究均證實貝伐珠單抗聯(lián)合細胞毒藥物、TKI抑制劑及免疫檢查點抑制劑可顯著延長患者的PFS或OS[13-15]。重組人血管內(nèi)皮抑制素則是通過抑制形成血管的內(nèi)皮細胞遷移達到抑制腫瘤新生血管的生成，阻斷營養(yǎng)供給，達到抗腫瘤的作用。

多靶點小分子TKI是另一大類抗血管生成藥物。安羅替尼是一個多靶點的TKI，對多種激酶的活性起到有效抑制，抑制腫瘤血管生成[4-5]。國內(nèi)大型多中心Ⅲ期臨床試驗（ALTER0303）結(jié)果顯示，相比安慰劑組，安羅替尼中位OS延長3.33個月（9.63個月vs 6.3個月），中位PFS延長3.97個月（5.37個月vs 1.4個月），且ORR、DCR等次要終點同樣顯著優(yōu)于對照組[6]。基于上述研究，2018年5月安羅替尼正式被國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)用于進展期或復(fù)發(fā)的晚期NSCLC三線及以上單藥治療。

表3 影響中晚期NSCLC患者中位PFS的Cox比例風(fēng)險模型分析

本研究結(jié)果顯示安羅替尼三線及以上治療NSCLC后ORR為7.6%，DCR為51.5%。無腦轉(zhuǎn)移患者DCR高于有腦轉(zhuǎn)移患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。不同特征患者ORR比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與樣本量少有關(guān)。鱗癌、腫瘤分期Ⅳ期、三線以上治療、ECOG評分2～3分患者中位PFS分別低于腺癌、腫瘤分期ⅢB期、三線治療、ECOG評分0～1分，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。Cox比例風(fēng)險模型顯示ECOG評分、腫瘤分期是影響中晚期NSCLC患者中位PFS的因素。這與理論支持及研究數(shù)據(jù)相符。

安羅替尼三線治療療效顯著，且不良反應(yīng)較小，但是否可用于一、二線聯(lián)合治療尚無臨床試驗支持。高亭等[16]關(guān)于安羅替尼一線治療晚期NSCLC的臨床研究提示安羅替尼一線單藥可延長患者OS及PFS，但ORR、DCR均無統(tǒng)計學(xué)差異。該研究樣本量較小，仍需擴大樣本量。除了單藥一、二線使用外，安羅替尼聯(lián)合細胞毒藥物、TKI靶向及免疫檢查點抑制劑等新模式同樣值得探索。潘宏銘教授牽頭的ALTER-L016研究，主要觀察一線含鉑兩藥化療進展的晚期NSCLC患者二線行多西他賽聯(lián)合安羅替尼相較于單藥多西他賽是否有PFS的獲益。該研究仍在入組階段，期待最終的數(shù)據(jù)結(jié)果。韓寶惠教授在第20屆世界肺癌大會上作信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼一線治療驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC的階段性報告，截止2019年7月，ORR高達72.7%，DCR為100.0%，尚未有PFS和OS數(shù)據(jù)。此外，本研究對于安羅替尼治療后出現(xiàn)耐藥性的機制尚未明確，仍需更深入的研究。

綜上所述，安羅替尼用于三線及以上治療中晚期NSCLC具有較好的ORR、DCR及PFS，對ECOG評分低、腫瘤分期早的患者治療效果較好，不良反應(yīng)可耐受，安全性高。但由于觀察時間較短，尚無OS數(shù)據(jù)分析，待長期隨訪后再進行深入探討。對于一、二線單藥及聯(lián)合細胞毒藥物、TKI靶向及免疫檢查點抑制劑等新模式的探索仍在進行中，期待安羅替尼能為更多肺癌患者帶來福音。