抗生素藥品晶型工藝的研究

馬曉玲 禚長福

摘 ?要：在抗生素藥品的生產過程中，一種抗生素在不同的溶媒以及提取工藝等不同的結晶條件下會形成不同的晶型。而晶型的不同則會對藥品的毒性、生物利用度以及穩定性等均產生不同的影響。因此，藥品生產企業在抗生素藥品的開發生產中必須充分了解晶型與抗生素藥品藥效之間的關系，并積極研發先進的晶型工藝，才能為人民群眾提供更加安全有效的藥品。

關鍵詞：抗生素 ?晶型工藝 ?藥品

中圖分類號：F406 ? 文獻標識碼：A 文章編號：1672-3791（2020）06（c）-0055-02

抗生素是臨床用藥中常用藥之一，是細菌、真菌以及放線菌等抗生菌的次級代謝物?？股厮幤返纳a主要是通過對發酵液進行提取以及精制加工。但是由于在生產過程中所使用的溶媒以及提取工藝并不完全一致，因此即使是同一種抗生素在不同結晶條件下也會有不同的晶型形成。而晶型的不同則直接導致抗生素藥品在藥效和毒性等方面存在一定的差異。因此，藥品生產企業必須充分了解抗生素晶型與其藥物特征之間的關系，并加大對晶型工藝的研究力度，從而全面提高企業研發生產抗生素藥品的能力和水平，促進我國制藥行業的發展。

1 ?抗生素藥品晶型與藥物特征的關系

1.1 抗生素晶型對藥品生物力度的影響

抗生素藥品晶型的不同將對其生物利用度以及溶解度等產生較大的影響，造成藥品的療效下降甚至無效。以無味氯霉素為例，其主要包括A、B兩種晶型。通過研究發現由于A晶型具有較大的晶體結構，在口服條件下的吸收度比較差，且血藥濃度也相對較低，嚴重影響了藥品的實際療效，因此A晶型屬于無活性晶型，也可以叫作無效晶型[1]。而B晶型則由于其晶體相對較小，比較易于口服吸收，其藥品療效比較明顯，因此B晶型是活性晶型。此外，利福定則具有4種不同的晶型，其中Ⅰ、Ⅳ晶型具有較高的生物利用度，而Ⅱ晶型則屬于無效晶型。

1.2 抗生素晶型對藥品毒性的影響

晶型的不同還會對抗生素藥品的毒副作用產生較大的影響。例如，晶型較大的普魯卡因青霉素藥品雖然其在毒性試驗中能夠達到規定要求，但是在臨床注射后卻會產生劇烈疼痛等問題。此外，兩性霉以及制霉菌素等多烯類抗生素的毒性大小也與其晶型特征的不同有較大的關系。

1.3 抗生素晶型對藥品穩定性的影響

抗生素晶型還會直接影響藥品的穩定性。晶型工藝的差異是造成晶型不同的主要因素，所以要保證抗生素藥品的穩定性，就需要不斷對晶型工藝進行改進和創新。以利福平為例，我國雖然早在1974年就已經能夠生產此類抗生素藥品，但是在穩定性方面則與國外產品存在較大的差距。通過研究發現，晶型差異是造成國產利福平穩定性較差的主要原因。由于國外產品為完全結晶的晶型，而當時國產藥品的結晶不完全甚至屬于無結晶狀態，因此影響了藥品的穩定性。目前在經過了晶型工藝的改進后，國產利福平晶型良好，其藥品穩定性得到了顯著的提高。此外，單硫酸卡那霉素的大小晶型中，其大晶型能夠在130℃條件下保持產品顏色以及效價的穩定性，但其小晶型的穩定性則相對較差[2]。

2 ?抗生素藥品晶型工藝分析

2.1 抗生素藥品晶型轉變工藝

目前無味氯霉素是臨床用藥中常用的抗生素藥品之一，其主要有A、B兩種晶型存在。而通過對在A晶型原料表面施加活性劑，并對其進行加熱處理以及充分攪拌等工藝，就可以促使A晶型乳化干燥后向B晶型轉化。在實際操作中應將加熱溫度控制在100℃左右，并采用噴霧方式來對乳化后的A晶型進行干燥處理[3]。這主要是由于A晶型在加熱乳化后會形成熔融細滴，并在水中呈懸浮狀態，因此在冷卻后就會轉化為細小的B晶型。

根據中國藥典對無味氯霉素的相關記載，B晶型是制備無味氯霉素片的主要原料，同時應通過紅外光譜法來進行晶型檢測，以確保其B晶型能夠符合無味氯霉素對照品光譜圖譜。在無味氯霉素藥品的生產中如果需要采用A晶型作為原料時，則必須先將其轉變成B晶型，之后材料用于片劑的生產制備。同時在無味氯霉素藥品的混懸液中的A晶型在生產制備過程中會向B晶型轉換，因此藥典中還對對制劑中所含A晶型比率給出了相關的標準。

2.2 抗生素藥品晶型檢查工藝

2.2.1 采用紅外光譜法檢查晶型

抗生素藥品晶型檢查有很多種方法，其中紅外光譜法是比較常用的檢查方法之一。即使是一同一種抗生素，其晶型不同時也會產生不同的紅外吸收光譜，因此，在檢查時可以以標準品為基礎來進行在不同晶型條件下相應紅外吸收光譜的繪制，從而實現對不同晶型混合體內所含的晶體，同時也可以通過不同吸波長來對某一特定晶型進行檢測或者比例測定。以無味紅霉素為例，其在A晶型狀態下吸收波長的最大值在843cm-1左右，而在B晶型狀態下的最大吸收波長則為855cm-1[4]。通過研究發現，二者在吸收度方面呈線形比例特定，因此就可以采用改方法對A晶型在混合晶型中的實際比率進行測定分析。

2.2.2 采用偏振光法檢查晶型

在抗生素藥品晶型檢查時還可以利用偏振光顯微鏡來進行檢測分析。在檢查時應將待測樣本置于顯微鏡下，并對檢偏鏡進行轉動調整，當發現有四明四暗且消光位以及雙折射明顯的現象時，就可以對晶體的形狀特定以及大小等進行檢測分析。根據USPZZ的相關規定，在對其所記錄的抗生素原料（89種）中的69中抗生素藥品可以通過偏振光方法來檢查晶型。而根據中國藥典的規定，主要是采用偏振光法來對利福平以及鹽酸林可霉素來進行晶型檢查。

2.2.3 采用X衍射法檢查晶型

X衍射法也是抗生素藥品晶型檢查中的常用方法之一。利用X衍射譜能夠非常明顯地觀察到吸收峰的差異，其中晶型具有較為明顯的吸收峰，而如果結晶晶體不完全以及非晶型則吸收峰不明顯或者無吸收峰存在。采用PXRD法對晶型進行定量分析時，PXRD數據所顯示的是供試品所含晶型數據以及其對粉末X射線所產生的相應衍射效應圖譜，也就是衍射強度和衍射峰值位置之間的關系。供試品晶型衍射峰值與其對稱周期密切相關，其中d表示的是所有衍射峰的位置，而峰面積以及高度則表示了衍射峰的不同強度。

2.2.4 采用熔點法檢查晶型

由于同種抗生素在不同晶型條件下的熔點存在一定的差異，因此可以通過測定熔點的方法來對晶型進行檢測分析。以無味氯霉素為例，其在A晶型狀態下的熔點在94.1℃～95.8℃左右，而當其處于B晶型狀態下時，熔點則在86.6℃～88℃之間。此外，當利福平處于I型結晶條件下時，由于其所形成的是氫鍵結果，氧化性相對較差因此其熔點能夠達到240℃左右;而當其處于II型結晶條件下時，分子并不會形成氫鍵結構，因此其熔點也相對低一些，一般在180℃～190℃之間。采用熔點法對晶型進行測定時，一般主要適用于對單一晶型以及2種晶型進行檢查，當有多種晶型混合時，則應采取其他的檢測方法。

3 ?結語

抗生素藥品晶型將直接關系到其藥物特征，高效的晶型能夠使抗生素藥品的生物利用度有效增加，并降低藥品的毒性以及其他不良作用。同時晶型工藝的改進還可以使抗生素藥品的穩定性提高，避免藥品在生產以及存貯中出現理化性質的改變，影響抗生素藥品的實際療效。因此，藥品生產企業應加大對晶型工藝的研究力度，積極探索新型結晶工藝，提高企業研發生產抗生素藥品的水平，為廣大人民群眾提供安全有效的抗生素藥品，促進我國制藥行業的現代化發展。

參考文獻

[1] 劉喜琴，徐曉梅，李艷紅.對抗生素藥品晶型工藝的分析[J].工業技術經濟，1996（5）：140-142.

[2] 趙玉梅.X射線粉末衍射透射法在藥物晶型研究中的應用[C]//第三屆中國晶型藥物研發技術研討會暨中國晶體學會藥物晶體學專業委員會成立大會論文集.2011.

[3] 李子熊.晶型對抗生素理化性質及藥效的影響[J].中國藥業，2006，15（1）：71.

[4] 李志強.抗生素藥品晶型工藝的研究[J].華東科技（綜合），2018（10）：371.