桃紅四物湯聯合西醫常規治療缺血性腦卒中臨床療效Meta分析

李相國 雷明豪 黃德斌 甘文平 胡澤華

湖北民族大學醫學部，湖北 恩施 445000

缺血性腦卒中(Cerebral Ischemic Stroke)是指因動脈粥樣硬化、心源性栓子等原因引起的腦部血管急、慢性狹窄或閉塞所致的腦細胞壞死，而出現以昏仆、偏癱、口眼歪斜等為主要癥狀的疾病。在腦血管疾病中，缺血性腦卒中為臨床多見的一類疾病，占全部腦卒中的70%～80%[1]，以高患病、高復發、高致死和高致殘率為特征，對患者的身心健康造成嚴重影響。缺血性腦卒中可歸于中醫“中風病”，中醫學認為本病以臟腑氣血陰陽化生不足，產生痰、瘀等病理因素，兩者互為因果，當遇機體氣機失調超過人體正常調節能力而發病[2]。在缺血性腦卒中的中醫學病機中，以氣血陰陽不足、瘀阻腦絡較為常見[3]。桃紅四物湯在臨床上對中醫辨證為血虛血瘀癥應用較多，具有活血補血、祛瘀行氣的功效。近年來桃紅四物湯聯合西藥治療缺血性卒中的臨床研究越來越多，尚無此方面研究的系統評價。本研究通過檢索中外數據庫，收集桃紅四物湯對缺血性腦卒中的RTC，定量合成各個結果予以系統評價，為臨床科學運用提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準 ①研究類型：隨機對照試驗。文種不限。②研究對象：符合疾病相關診斷標準[4-5]，經MRI/CT確認的病例。③干預措施：西醫常規組采用抗血小板聚集、降纖、腦保護劑、降顱壓等。聯合組在西醫常規組的治療方案上加用桃紅四物湯加減治療，但藥物的增減不可改變原方主治功效。④結局指標：包括臨床總有效率：(痊愈+顯效+有效)/總例數×100%、神經功能缺損評分(NIHSS評分[6]包括意識情況、上、下肢體運動功能、肢體協調等11個評定項目，評分越高表示神經缺損越嚴重；CSS評分[7]包括意識、水平凝視、上下肢肌力等8項進行評分，評分越低，表明神經功能缺損越輕)、血清指標(TNF-α和CRP表達水平)和不良反應等。

1.2 排除標準 ①綜述或動物實驗文獻；②合并有重要臟器疾病對實驗干擾較大的研究；③重復發表、數據不全或數據明顯錯誤的研究。

1.3 檢索策略 通過搜索CNKI、VIP、Wan Fang、CBM、PubMed、EMBase和The Cochrane Library文獻資料庫，搜集桃紅四物湯聯合西醫常規治療缺血性腦卒中的RCT。檢索時間為從數據庫建庫至2020年1月。中文關鍵詞使用“桃紅四物湯”、“缺血性腦卒中”、“腦梗死”等；英文檢索詞采用“stroke” “Infarction” “ischemic stroke” “Brain Infarction”“Taohong Siwu Decoction”等。根據不同數據庫進行主題詞聯合自由詞綜合檢索，保證檢索數據的全面性和完整性。

1.4 文獻的篩選及資料的提取 檢索匯總完成后，由2位經系統培訓的評判員按照預先設定的納入與排除標準，單獨從文獻中篩選和提取數據。提取內容包括：作者姓名、診斷標準、干涉措施、結果指標等。篩選和提取完成后，校對結果是否一致，如有差異，則由第三方討論后裁決。

1.5 偏倚風險的評價 由2位評判員單獨運用RevMan 5.3系統對入選研究進行偏倚評估。

1.6 統計學方法 采用RevMan 5.3軟件進行數據分析。計數資料采用相對危險度(Relative Risk，RR)，計量資料采用均數差(mean difference，MD)，兩者均予效應值及95%置信區間(Confidence interval，CI)表示。采用χ2檢測的方法驗證組間異質性，當有同質性時(P≥0.10，I2≤50)，則采用固定效應模型(Fixed-Model)進行分析。當有異質性時(P≤0.10，I2≥50)，應去除異質性的來源后使用固定效應模型(Fixed-Model)。如組間異質性仍較大(P≥0.10，I2≤50)，可描述性分析。最后通過繪制漏斗圖，觀察文獻有無發表偏倚情況。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 共檢索出相關文獻210篇，經過排除重復、基礎研究等，最終納入13個RCT[8-20]，均為中文文獻，共計1274例患者。文獻篩選流程及結果如圖1所示。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的文獻基本特征 納入研究的文獻基本特征，見表1。

表1 納入研究的文獻基本特征

2.3 偏倚風險評價 13篇文獻中，有6篇[8，9，11，14，15，19]表明使用了隨機數表方法，其余的均未說明特定的隨機方法。所納入研究均無提及隱藏、盲法的應用。僅1篇[15]報告脫落情況。13篇均無明顯基線不平衡和提前停止的研究。納入的13篇研究多數評價項目指標為不確定風險。如圖2、圖3所示。

圖2 偏倚風險評估圖

圖3 偏倚風險評估圖

2.4 Meta分析結果

2.4.1 臨床有效率 所納入的13項研究中，有10項[8-14，16-18，20]報告了臨床有效率，評定均按照全國腦血管病會議(1995年)制訂[21]進行，共1004例患者。具有同質性(χ2=12.51，P=0.19，I2=28%)，應用固定效應模型。結果顯示，[RR=1.21，95%CI(1.15，1.28)，Z=7.00，P<0.00001]。如圖4所示。

圖4 臨床有效率Meta分析森林圖

2.4.2 神經功能缺損評分 11篇[9-16,18-20]文獻報道了神經缺損評分，有6篇[9，11，15，16，19，20]文獻使用NIHSS評分，另外5篇[10,12-16,18]研究采用CSS評分。結果顯示，文獻中6篇研究的NIHSS評分與5篇研究的CSS評分有統計學異質性(NIHSS：χ2=16.67，P=0.002，I2=76%；CSS：χ2=7.22，P=0.12，I2=45%)，故采用隨機效應模型。結果顯示，聯合組的神經功能缺損評分均顯著低于西醫常規組 [NIHSS：MD=-3.37，95%CI(-4.19，-2.55)，Z=8.08，P<0.00001；CSS：MD=-4.10，95%CI(-4.73，-3.48)，Z=12.85，P<0.00001]。如圖5、圖6所示。

圖5 NIHSS評分Meta分析森林圖

圖6 CSS評分Meta分析森林圖

2.4.3 血清指標分析 對5篇[8，11，12，14，19]研究涉及血清指標的TNF-α和CRP進行了分析，余指標不一致，樣本量較小，故不做分析。結果表明，兩種指標均具有高度統計學異質性(TNF-α：χ2=161.55，P<0.00001,I2=98%；CRP：χ2=138.37，P<0.00001,I2=97%)，故運用隨機效應模型分析。分析結果顯示，聯合組血清中兩種指標均顯著低于西醫常規組[TNF-α：MD=-3.08，95%CI(-5.01，-1.14)，Z=3.12，P=0.002；CRP：MD=-3.96，95%CI(-5.75,-2.17)，Z=4.34，P=0.0001]。如圖7所示。

圖7 炎性指標比較Meta分析森林圖

2.4.4 發表偏倚 通過繪制漏斗圖對納入的13篇文獻的總有效率進行發表偏倚評估，圖中可見，散點分布基本相對稱，提示所入選的文獻存在發表偏倚的可能性較小，結果基本穩定可靠，如圖8所示。

圖8 臨床有效率漏斗圖

2.4.5 敏感性分析 采用逐一去除每項數據的方法進行分析，發現在CSS評分中去除黃婷[18]時，結果為同質性，應用固定效應模型，差異有統計學意義(MD=-3.82，95%CI[-4.34，-3.30])，Z=14.37，P<0.0001)。在炎性指標中去除時文遠[19]文獻數據，TNF-α、CRP指標均顯示有同質性，應用固定效應模型，結果顯示：兩組差異有統計學意義，前者為(MD=-3.68，95%CI[-4.13，-3.23]，P<0.00001)，后者為(MD=-4.60，95%CI[-5.10，-4.09]，P<0.00001)。其余經逐一排除與轉換效應模型結果變化均不明顯。

2.4.6 不良反應 5項[8,9，15,16,18]研究報告了不良反應，其中3項[8，9，16]研究治療組有12例和對照組有10例出現有輕微惡心、腹瀉等癥狀。其余2篇[15,18]文獻未有不良情況發生。

3 討論

中醫學認為，缺血性腦卒中常因年邁體虛、勞倦久病等因素以致臟器氣血陰陽化生不足，產生瘀、痰等內生之邪，從而造成人體氣機運行升降失調，超出正常調節限度，造成經絡不通，壅塞腦脈，造成本病發生[2]。在缺血性腦卒中的中醫病機中，氣血虧虛，瘀阻腦絡為常見病機，多采用活血化瘀，補益氣血為治療原則。桃紅四物湯為治療缺血性腦卒中常用經典的方藥之一，由補血的四物湯添加桃仁、紅花，使之成為更優化的活血化瘀方劑。現代藥理學研究證實桃紅四物湯具有擴張血管、減輕炎性反應、改善微循環等作用[22-23]。現代研究表明，缺血性腦卒中發生后炎癥損傷是導致腦組織損害的主要病理生理過程，其中炎性介質IL-6、TNF-α等是參與腦組織炎癥反應的重要因子[24-25]。

大量的基礎實驗及臨床研究表明，桃紅四物湯可通過多途徑調控缺血性腦卒中的病理過程。但未見有關桃紅四物湯治療缺血性腦卒中的系統研究報告。為此，本研究通過檢索中外數據庫，收集桃紅四物湯治療缺血性腦卒中的RTC數據進行meta分析，為臨床科學應用提供循證依據。

本次研究結果表明，桃紅四物湯聯合西醫常規治療缺血性腦卒中在提高臨床有效率、減輕神經功能缺損、降低血清炎性指標(TNF-α、CRP)方面均明顯優于單純的西醫常規治療。這與桃紅四物湯的現代藥理學的研究結果較為吻合，吳歡茹等[26]研究證實，桃紅四物湯可減少腦缺血再灌注模型大鼠的腦梗死體積，并能促進神經功能恢復。張遠海發現[27]，桃紅四物湯可促進腦部缺血部位的血管再生，減輕神經功能缺損。

本次研究的局限性：①所納入研究總體質量欠佳。13項研究中，僅6項表明使用了隨機數表方法，其余的沒有說明特定的隨機方法。13項研究均未提及隱藏、盲法的應用，其結果可能導致偏倚的發生;②納入的13個研究缺乏長期隨訪資料，無法了解時間-效應關系可能對療效的影響;③僅5項研究報告了不良反應，導致安全性評估研究結果的不確定。

綜上所述，桃紅四物湯加減聯合西醫常規治療缺血性腦卒中要比單純應用西醫常規具有更好的治療效果。但由于納入研究文獻質量的限制，在未來需開展更多高質量的RCT予以驗證，并應充分重視藥物安全性及長期隨訪的研究，為臨床用藥提供更為充分的科學依據。