經鼻內鏡垂體瘤切除術中顱底重建策略及術后顱內感染因素分析*

柏瑞 趙麗娜 徐兆威 黃忻濤

自20 世紀90年代以來，顱底內鏡技術在神經外科臨床應用方面均取得了長足進步，發展至今已成為垂體瘤切除的常規術式。同時伴隨而來的腦脊液漏、顱內感染等嚴重并發癥逐漸受到重視。術中穩妥有效的顱底重建可以減少術后近、遠期腦脊液漏，從而預防顱內感染。本研究回顧性總結2016年12月至2019年12月山西醫科大學第一醫院垂體腺瘤患者162例的臨床資料，分析經鼻內鏡入路垂體瘤切除術后顱內感染的影響因素，介紹各種術中顱底缺損修補方法，并根據Kelly 腦脊液漏分級標準［1］選擇不同的修補策略，降低術后顱內感染風險。

1 材料與方法

1.1 病例資料

選取2016年12月至2019年12月山西醫科大學第一醫院收治的經鼻內鏡手術治療的垂體瘤患者162例的臨床資料，其中男性75例、女性87例；年齡18～81 歲，中位年齡50 歲。體質量指數（body mass index，BMI）18.6～37.5，中位值23.4。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 患者取仰臥位，麻妥，術區消毒、鋪單。0°內鏡進入術側鼻腔，腎上腺素棉片收縮鼻黏膜血管。梨狀孔上方1.5 cm辨認蝶竇開口，電灼蝶腭動脈后切開蝶竇黏膜。高速磨鉆磨開蝶竇前壁及蝶竇腔分隔，顯露鞍底，磨除鞍底骨質。“十”字形切開硬膜，內鏡下辨認腫瘤組織及正常垂體，用垂體瘤刮匙、吸引器將腫瘤分塊全切除。腫瘤切除后觀察鞍隔、三腦室底是否完整、是否合并腦脊液漏，如無明顯腦脊液漏可做Valsalva動作驗證。對于Kelly腦脊液漏分級標準0～1級患者，采用明膠海綿填塞瘤腔、人工硬膜（美國強生公司）修補漏口、納吸棉及膨脹海綿支撐；對于Kelly腦脊液漏分級標準2～3級患者，采用自體脂肪、肌肉泥填塞瘤腔、人工硬膜修補漏口、碘仿紗提支撐。術側鼻腔填塞膨脹海綿壓迫止血。

1.2.2 腦脊液漏分級 見表1。

表1 Kelly腦脊液分級標準

1.2.3 術后顱內感染診斷標準 參考《醫院感染診斷標準（試行）》中的診斷標準：1）術后出現發熱、體溫持續增高表現；2）腦脊液細菌培養呈陽性，連續2次為同一菌株；3）腦脊液檢查結果顯示性狀渾濁，蛋白定量＞2 200 mg/L，糖定量＜1.9 mmol/L，白細胞＞10×106/L。滿足第2條可明確診斷，否則需結合具體表現以及臨床特征進行綜合評估。

1.3 統計學分析

采用SPSS 22.0軟件進行統計學分析。計量單位基于臨床常用閾值進行有序分類，與其余計數資料進行單因素χ2檢驗。采用二元Logistic回歸進行多因素分析。隨機森林篩選根據數據類型和樣本數目，不同決策樹和分類數對模型穩定性有一定影響。本研究中決策樹達到1 000 左右時，錯袋率（out of bag，OOB）趨于穩定；此時最佳分支數為5。采用隨機森林法從候選變量中篩選出有用的變量及其對結局預測的貢獻因素進行分析，并通過正向循環進行100次，計算各指標importance order 的平均值，以消除隨機森林本身的隨機性。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

本研究162例垂體瘤患者行經鼻內鏡垂體瘤切除術。顱內感染組11例（6.79%），非感染組151例（93.21%）。手術時間60～306 min，中位值137.5 min。出血量5～200 mL，中位值50 mL（表2）。臨床表現：頭痛52例，視功能障礙14例，庫欣綜合征8例，肢端肥大癥6例，閉經泌乳綜合征2例。合并糖尿病15例，高血壓32例。影像學檢查：術前均行鞍區增強MRI和冠掃CT+骨窗檢查，檢查結果提示垂體腺瘤，腫瘤直徑大小為9～58 mm，中位值25 mm，其中垂體微腺瘤（腫瘤直徑＜1 cm）1例，大腺瘤（1～4 cm）147例，巨大腺瘤（＞4 cm）14例。侵犯鞍上壓迫視交叉14例，侵犯鞍旁海綿竇6例，合并腫瘤卒中6例。根據是否發生顱內感染分為感染組11例（6.79%），未感染組151例（93.21%）。

表2 162例垂體瘤患者臨床資料

2.2 影響經鼻內鏡垂體瘤切除術患者并發顱內感染的單因素分析

基于臨床分組，通過單因素χ2檢驗分別比較了年齡、性別、BMI、高血壓、糖尿病等并發癥、腫瘤直徑、腫瘤位置、手術時間、出血量、術中腦脊液漏、Kelly分級和術后腦脊液漏對患者術后顱內感染的影響，結果顯示BMI、術中腦脊液漏、Kelly 分級和術后腦脊液漏是影響顱內感染術后并發的單因素（P=0.029，P＜0.001，P＜0.001，P＜0.001），表明肥胖人群，術中以及術后存在腦脊液漏的病例，顱內感染風險高，且基于Kelly 分級，分級越高的患者顱內感染風險更高（表3）。

2.3 影響經鼻內鏡垂體瘤切除術患者并發顱內感染的Logistic回歸分析

對經過單因素χ2檢驗所得對顱內感染有影響的指標：BMI、術中腦脊液漏、Kelly分級和術后腦脊液漏進一步進行Logistic回歸分析，結果顯示BMI、術中腦脊液漏、Kelly 分級和術后腦脊液漏是影響顱內感染術后并發的獨立危險因素（P=0.041，P=0.001，P＜0.001，P＜0.001，表4）。

2.4 影響經鼻內鏡垂體瘤切除術患者并發顱內感染的隨機森林算法

基于隨機森林算法評估各個變量對術后的判定效果，可通過平均精度下降（mean decrease accuracy）和Gini指數來衡量變量的重要性。其中平均精度下降是通過每種變量對模型預測準確率的影響，Gini指數表示節點的純度，基于不純度降低選擇變量，更適合多類別變量選擇，并可減少變量間的相關性和共線性。因此，本模型中采用Gini指數衡量變量的重要性。進行100次循環中發現，腫瘤最大直徑、Kelly評分、年齡、BMI、術后腦脊液漏等指標比手術時間、性別、腫瘤位置、并發癥對于術后顱內感染的影響更重要（圖1）。

表3 影響經鼻內鏡垂體瘤切除術患者并發顱內感染的單因素分析

表3 影響經鼻內鏡垂體瘤切除術患者并發顱內感染的單因素分析（續表3）

表4 影響經鼻內鏡垂體瘤切除術患者并發顱內感染的Logistic分析

圖1 影響經鼻內鏡垂體瘤切除術患者并發顱內感染的隨機森林算法

3 討論

經鼻蝶垂體腺瘤術中腦脊液漏發生率為3.9%～14.2%，術后繼發顱內感染率為1.0%～4.8%［2-8］。雖然多數為低流量腦脊液漏，但術后腦脊液漏繼發逆行性顱內感染風險較高，不但會加重患者病情甚至危及生命，而且會延長住院時間、增加醫療成本。因此妥善有效地進行顱底重建、避免術后腦脊液漏及顱內感染至關重要。

3.1 Kelly分級與修補方式

Kelly最早提出了經鼻蝶內鏡術中腦脊液漏的分級方式，并針對性的進行不同程度的顱底硬性重建，取得了較好效果［1，5］。該分級方式取得了多數學者認同，不同學者亦根據該分級制定不同的修補策略［9-12］。但對于應用硬性重建（如鈦網、梨狀骨等）完成脊液漏修補的方式存在爭議。采取硬性重建會明顯增加手術時間及難度，而且可能會因支撐物移位造成頸內動脈或視神經損傷的風險。近期研究［5］中明顯的提高了臨時支撐物（膨脹海綿）的應用比例，而減少鈦網及鼻中隔骨的應用，其腦脊液漏重建失敗的發生率為1.9%，而術后顱內感染的發生率為1%，效果仍良好。

大型垂體瘤往往突入三腦室，腫瘤切除后鞍隔及三腦室底開放，造成高流量腦脊液漏。目前，針對高流量腦脊液漏國內外多采用多層重建方式修補［4，13-15］：1）三明治法：以明膠海綿、自體脂肪或肌肉泥等填塞腫瘤死腔，將人工硬膜或自體筋膜瓣平鋪于硬膜內和（或）硬膜外，最外層鋪帶蒂鼻中隔黏膜瓣，外層噴涂纖維蛋白膠/生物膠，術后腦脊液漏發生率為1.5%～12.5%。鼻腔帶蒂黏膜瓣的的使用可明顯減低術后腦脊液漏發生率［15-17］。2）縫合法：用6～0絲線于鏡下縫合硬膜缺口，對于較大缺損則采用自體筋膜縫合修補，聯合應用帶蒂鼻黏膜瓣。采用此法的術中高流量腦脊液漏病例的術后腦脊液漏為0～4.3%，但對術者操作要求較高，且延長手術時間。其他修補方式包括浴缸塞法、Gasket-Seal法等［4］。

對于中、小型垂體瘤及Rathke's 囊腫，因腫瘤多局限于鞍內，鞍隔完整且腫瘤質地稀軟，無需較大切開硬膜即可進行腫瘤切除，往往術中無腦脊液漏或僅為低流量腦脊液漏（0～1級）。簡單的多層重建足以取得滿意效果，無需實行復雜的顱底重建，自體修補材料（如自體脂肪、肌肉、大腿筋膜瓣、帶蒂黏膜瓣、鼻中隔骨等）的取材并非必需，尤其應盡量避免自體材料取材所造成的副損傷。

本中心采用分級修補方式，對于Kelly 0～1級患者，采用明膠海綿填塞瘤腔、人工硬膜修補漏口、納吸棉及膨脹海綿支撐。對于Kelly 2～3級患者，采用自體脂肪、肌肉泥填塞瘤腔、人工硬膜修補漏口、碘仿紗條支撐。對于高流量腦脊液漏，自體脂肪組織及肌肉泥可提供更嚴密的防水效果，而采用碘仿紗條逐層逐間隙緊密填塞支撐，可獲得穩固、嚴密、全面的短期硬性支撐，效果顯著。術后腦脊液漏發生率6.17%，顱內感染率6.79%。

3.2 顱內感染影響因素

多項研究表明，術中、術后腦脊液漏與術后出現顱內感染顯著相關［2-3，18-19］。本研究中5例患者術中未見腦脊液漏，術后卻出現顱內感染，考慮為術中存在低流量腦脊液漏，但術中未明確觀察到。盡管患者術后并未出現腦脊液漏，但可能與術后持續平臥及間斷腰穿抗感染治療相關。術中及時發現腦脊液漏并進行合理重建至關重要，推薦常規術中進行重建前行Valsalva 動作有助于進一步探明腦脊液漏的情況。Wang等［18］報道部分蛛網膜的缺損可能存在于鞍底缺損前方骨緣下，因而難以在鏡下直視。因此在術中向腫瘤殘腔填塞時（明膠海綿、脂肪等）應注意向前方充分填塞，以封堵缺損并避免蛛網膜塌陷后缺損擴大。

術中重建方式的選擇無疑對腦脊液漏的發生起著決定性的作用。此外，不可忽視患者的年齡、BMI、并發癥（高血壓、糖尿病等）、術者的經驗、解剖結構、腫瘤侵犯范圍等多種因素影對腦脊液漏及顱內感染的發生存在明顯影響［19-22］。本研究表明Kelly 分級、BMI、術后腦脊液漏比手術時間、性別、腫瘤位置、并發癥對于術后顱內感染的影響更重要。對于BMI＞25、術中高流量腦脊液漏的高危患者，可考慮提高術中重建級別，術后延長患者平臥時間、臨時支撐物的取出時間及圍手術期抗生素使用時間。

預防性圍手術期行腰大池引流（lumbar drainage，LD）存在較多爭議，即便是對于Kelly 3 級患者，多數學者也不推薦常放置LD，強調術中妥善的顱底重建足以避免術后腦脊液漏的發生。但近期一項雙盲隨機對照研究表明［23］，對于高流量腦脊液漏病例，圍手術期留置LD可明顯降低腦脊液漏的發生率。相信隨著更多臨床試驗的開展，LD 的指征會更加明確。本中心的經驗是圍手術期無需常規放置LD，但當術后出現腦脊液漏，LD可減少二次手術重建。

目前，經鼻內鏡術后顱底重建仍然頗具挑戰，尤其對于高流量腦脊液漏制定合理的重建策略至關重要。應不斷總結經驗、提高重建技術、加強圍手術期綜合管理，努力實現術后零并發癥。