胃癌及胃高級別上皮內瘤變多灶現象的臨床研究*

尹啟航 許夢情 王莉杰 孫珂 馬苗苗 岳汶 張丹丹 陶林 張文杰

2018年國內數據顯示，中國胃癌發病特點為早期胃癌比例低、進展期胃癌比例高（80%以上）、5年生存率低（35.1%）［1］。因此中國胃癌防治工作形勢仍然嚴峻，提高胃癌的早診率是當務之急，目前內窺鏡診療技術的進展使早期胃癌檢測成為可能。Yalamarthi等［2］總結了內窺鏡下胃癌漏診的原因，其中胃鏡檢查時觀察不夠充分是漏診的原因之一，因此胃鏡檢查時是否能夠找到所有病灶尤為重要。多發性胃癌指胃內存在不止1個胃癌病灶的現象，對于同時或6個月內發現2個及以上癌性病灶，將其稱為同時性多發性胃癌。目前同時性多發性胃癌的發病率較低，原因之一在于內鏡檢查時，較小或較為平坦的病灶不易發現，部分內鏡醫師通常停留于僅發現1 個病灶，從而使得其他病灶漏診，造成治療時機延誤。目前，鮮有研究分析同時性多發性胃癌中病灶間的關聯性。本研究對56例同時性多發性胃癌及癌前病變的臨床病理特征進行分析，探究病灶間的關聯性，以期幫助臨床醫師更加方便、高效、準確地找到所有病灶，從而降低漏診率。

1 材料與方法

1.1 研究對象

收集2007年11月至2017年12月在石河子大學醫學院第一附屬醫院經胃鏡活檢病理確診為胃癌或胃高級別上皮內瘤變的病例1 490例中，行內鏡下黏膜剝脫術或外科手術且術后病理確診為胃癌或胃高級別上皮內瘤變的患者資料，以病歷記錄中胃鏡所見、術中所見及術后病理報告為依據，從中篩選符合Moertel 標準［3］的患者，最終56例同時性多發性胃癌和（或）高級別上皮內瘤變患者納入研究。同時隨機選取同一時期收治的單發性胃癌患者100例和單發性高級別上皮內瘤變患者20例作為對照。

1.2 方法

1.2.1 研究定義 根據Moertel 標準［3］將同時性多發性胃癌定義為：1）各病灶均可從病理組織學上證明為惡性；2）所有病灶在顯微鏡下均有正常黏膜組織間隔；3）各個病灶并非轉移或直接浸潤所致。在此基礎上，同時性多發性胃癌和（或）高級別上皮內瘤變定義為胃內同時或6個月內發現的2個或2以上的高級別上皮內瘤變和（或）胃癌病灶。主、副病灶的定義同樣根據Moertel 標準［3］：1）若多發病灶具有相同的浸潤深度，直徑最大的被定義為主病灶，其他病灶為副病灶；2）若多發病灶浸潤深度不同，浸潤程度最深的被定義為主病灶，其他病灶為副病灶；如病灶數目超過2個，第二主病灶被定義為副病灶。

1.2.2 研究方法 由2名胃腸病理學醫師對活檢組織切片進行顯微鏡檢查，組織學診斷出現不一致意見的病例交由第3名胃腸病理學專家復片。病理描述包括病灶性質與組織學類型、大小、浸潤深度、是否合并潰瘍、有無脈管浸潤、切緣或基底是否陽性及癌周黏膜狀況。本研究對組織病理學分型按照2000年世界衛生組織（WHO）腫瘤新分類進行［4］。對病灶空間位置、肉眼形態等的記錄均采用2011年第3版日本胃癌協會分類標準［5］：在垂直方位上將胃分為上1/3、中1/3和下1/3，在水平方向上分為前壁、小彎側、后壁和大彎側共4個象限。內鏡形態分為隆起型、平坦型和凹陷型；以病灶最大直徑量化病灶大小。本研究中所納入分析的病例的病理類型中不包含印戒細胞癌和黏液腺癌。

1.3 統計學分析

采用SPSS 22.0軟件進行統計學分析。計數資料采用頻數或百分比（%）描述，計量資料采用描述；計數資料的比較采用χ2檢驗，計量資料的比較采用獨立樣本t檢驗；主、副病灶大小之間的相關性分析采用Pearson直線相關分析，主、副病灶屬性之間的相關性分析采用列聯相關分析法。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床病理特點

1 490例患者中高級別上皮內瘤變為197例、胃癌1 293例，56例（3.76%）被診斷為同時性多發性胃癌和（或）高級別上皮內瘤變的患者納入本研究。56例患者平均年齡為（63.82±11.88）歲，男性42例（75%）、女性14例（25%）；55例有2個病灶（98.21%），1例有3個病灶（1.79%）。幽門螺旋桿菌（Hp）感染為10例（17.86%），周圍黏膜合并萎縮患者為25例（44.64%），合并腸上皮化生有18例（32.14%）。

病理結果顯示，在浸潤深度上，T1期32例，T2期15例，T3期12例，T4期7例，主、副病灶的腫瘤浸潤深度以T1期多見（圖1）。56例患者中48例（85.71%）患者有淋巴結轉移，其中N0期23例，N1期17例，N2期8例，N3 期0例。TNM 分期Ⅰ期23例，Ⅱ期16例，Ⅲ期9例，無Ⅳ期。

2.2 主、副病灶大小的相關性分析

主、副病灶的平均直徑分別為（2.82±2.02）cm 和（2.27±1.80）cm，二者大小呈正相關（r=0.797，P＜0.001），當主病灶增大時，副病灶的大小也隨之增大（圖2）。

2.3 主、副病灶在空間位置上的關聯性分析

主、副病灶在空間位置上的關聯性分析見表1和表2。在垂直位置上，主病灶（71.43%）和副病灶（73.21%）主要位于中位胃體。當主病灶位于低位胃體，66.67%的副病灶出現在中位胃體；當主病灶位于中位胃體時，87.50%的副病灶出現在中位胃體；當主病灶位于高位胃體，61.54%的副病灶出現在高位胃體。主、副病灶在垂直位置上具有關聯性（列聯相關系數c=0.484，P=0.002）。在水平位置上，主病灶（57.14%）和副病灶（62.5%）主要位于小彎側。當主病灶位于前壁，副病灶較大可能位于小彎側（42.86%）；當主病灶位于大彎側，副病灶較大可能位于小彎側（42.86%）；當主病灶位于小彎側，副病灶較大可能位于小彎側（81.25%）；當主病灶位于后壁時，副病灶較大可能位于后壁（60%）。主、副病灶在水平位置上具有關聯性（列聯相關系數c=0.535，P=0.007）。

2.4 主、副病灶在內鏡分型上的關聯性分析

在內鏡分型方面，主病灶主要為凹陷型（46.43%），副病灶同樣主要為凹陷型（46.43%）。當主病灶為隆起型，副病灶以隆起型居多（75%）；當主病灶為平坦型，副病灶以平坦型居多（90.91%）；當主病灶為凹陷型，副病灶以凹陷型居多（84.62%）。主、副病灶在內鏡分型上具有一致性（列聯相關系數c=0.731，P＜0.001），見表3。

2.5 主、副病灶在病理類型上的關聯性分析

在病理類型方面，主病灶主要為低分化腺癌（51.79%），副病灶主要為高級別上皮內瘤變（66.07%）。當主病灶為中分化腺癌，副病灶以高級別上皮內瘤變居多（85.71%）；當主病灶為低分化腺癌，副病灶為高級別上皮內瘤變與低分化腺癌的可能性相近，分別為41.38%和37.93%。主、副病灶在病理類型上具有關聯性（列聯相關系數c=0.535，P=0.007），見表4。

圖1 主、副病灶腫瘤浸潤深度分期分布特點

圖2 主、副病灶大小相關性分析

表1 主、副病灶垂直位置相關性分析

表2 主、副病灶水平位置相關性分析

表3 主、副病灶內鏡分型相關性分析

表4 主、副病灶病理類型相關性分析

2.6 主、副病灶匹配率分析

85.71%的病例中，主、副病灶具有相同的內鏡分型。66.07%的病例表現出相同的內鏡分型和垂直位置。46.43%的病例中，主、副病灶在內鏡分型、垂直位置和水平位置三方面一致。隨著匹配條件的增多，主副病灶在相應的匹配屬性上完全一致的比例越來越低（圖3）。

圖3 不同匹配條件下主、副病灶之間匹配率比較

2.7 單發性與多發性胃高級別上皮內瘤變臨床病理特征的比較

多發性胃高級別上皮內瘤變中主病灶與單發性胃高級別上皮內瘤變臨床病理特征之間具有差異（表5）。多發組患者平均年齡為（65.50±10.76）歲，單發組患者平均年齡為（66.75±10.79）歲，兩組間差異無統計學意義（P=0.850）。多發組主病灶多伴有周圍黏膜萎縮（P=0.030），但在合并腸上皮化生方面與單發組相比無特異性（P=0.209）。多發組主病灶與單發組在胃腔分布上相比無顯著性差異（垂直位置P=0.429，水平位置P=0.336）。多發組主病灶內鏡分型中平坦型比例明顯高于單發組，凹陷型和隆起型比例則明顯低于單發組（P=0.020）。

2.8 單發性與多發性胃癌臨床病理特征的比較

多發性胃癌主病灶與單發性胃癌臨床病理特征之間具有差異（表6）。多發組患者平均年齡為（63.54±12.13）歲，單發組患者平均年齡為（62.92±11.37）歲，兩組間差異無統計學意義（P=0.655）。多發組主病灶N0 和N1 期比例明顯高于單發組，N2 和N3 期比例則明顯低于單發組（P＜0.001）。多發組主病灶Ⅰ期比例明顯高于單發組，Ⅲ期比例則明顯低于單發組（P＜0.001）。多發組主病灶多伴有周圍黏膜萎縮（P＜0.001），但在合并腸上皮化生方面與單發組相比無顯著性差異（P=0.321）。多發組主病灶與單發組在胃腔分布以及內鏡分型上相比無顯著性差異（垂直位置P=0.329，水平位置P=0.059，內鏡分型P=0.208）。

表5 多發性與單發性胃高級別上皮內瘤變臨床病理特征的比較例（%）

表6 多發性與單發性胃癌臨床病理特征的比較例（%）

3 討論

同時性多發性胃癌是一個不容忽視的疾病，若在早期治療時期未能發現其存在，便會延誤治療時機，對預后產生不良影響。在2014年第4版日本胃癌治療指南定義中，胃高級別上皮內瘤變屬于早期胃癌，可并存侵襲性腺癌，且有25%的胃高級別上皮內瘤變患者會在1年內進展為腺癌［6］。本研究回顧分析同時性多發性胃癌和（或）高級別上皮內瘤變56例患者的多發病灶特征，將關注范圍擴大到胃高級別上皮內瘤變，以期了解早期胃癌過程中的病灶特征。

本研究中同時性多發性胃癌和（或）高級別上皮內瘤變的發病率（3.76%）低于既往研究（5%～15%）［7］。這可能與以下原因有關：首先，本研究納入的均是同時發現多個病灶進行內鏡下黏膜剝脫術或外科手術的病例，這與異時發現多個病灶的病例［8-9］不同；其次，種族和地區的差異也可能導致發病率的差異，有韓國報道的發病率為3%～8%［10］，與本研究的發病率相吻合。

既往有研究發現同時性多發性胃癌好發于老年男性，尤其是伴有嚴重腸上皮化生的人群［11-12］。Otsuji等［13］對76例多發性胃癌的分析研究中顯示，發病人群平均年齡在60 歲以上。Toshikatsu 等［14］報道的94例多發性胃癌的分析結果顯示年齡≥65歲、合并腸上皮化生和黏膜萎縮為多發性胃癌的獨立危險因素，與本研究合并周圍黏膜萎縮的老年男性為該疾病高危人群結論相似。另外，本研究納入病例中有10例（17.86%）發生Hp感染，這與國內相關報道（53.13%）不同［15］。結合本課題組前期研究發現，Hp感染隨著胃部疾病進展而出現降低的趨勢，認為Hp感染可能是誘導癌變的早期事件［16］。

本研究結果表明，主病灶平均直徑大于副病灶，隨著主病灶增大，副病灶也會增大（r=0.797，P＜0.001）。主、副病灶關聯性分析顯示，二者在空間分布方面具有關聯性，無論在垂直位置或水平位置上，主、副病灶的發病位置都具有較大相似性，與既往的研究結果一致［9］。對此現象，有學者支持“腫瘤碰撞”理論，即進展期胃癌由2個或更多的同時性早期胃癌融合而成［17］。

關于主、副病灶在內鏡下的形態，本研究結果與Kim 等［18］的研究結果一致，但有國內研究認為主、副病灶在內鏡分型方面無關聯性［15］。值得關注的是，無論主病灶如何，副病灶內鏡下多表現為平坦或淺表凹陷型病灶，導致該病極易漏診［19］。有研究表明，即使是經驗豐富的內鏡醫師，對于該疾病的漏診率也高達14.7%［20-21］。在組織病理類型方面，48例患者主病灶為分化型腺癌，占同時性多發性胃癌和（或）高級別上皮內瘤變的85.71%，分化型腺癌中以低分化腺癌居多。主、副病灶在病理類型上具有關聯性（列聯相關系數c=0.535，P=0.007）。有研究以“區域癌變”假說解釋該現象，即胃內所有黏膜處在相同的致癌背景，局部會同時或接連形成腫瘤［22］。

在與單發性胃高級別上皮內瘤變的比較中，多發性胃高級別上皮內瘤變中主病灶在合并黏膜萎縮、內鏡分型等方面存在差異。在與單發性胃癌的比較中，多發性胃癌中主病灶在合并黏膜萎縮、TNM分期、淋巴結轉移等方面存在差異。合并黏膜萎縮方面的差異可能與遺傳因素和內分泌因素有關［23］，也可能是副病灶的存在對主病灶的發生發展產生了一定影響。TNM分期以及淋巴結轉移方面的差異可能是由于胃癌屬于多中心起源，在早期階段腫瘤呈多中心發生，大多數癌灶間距離也較近；隨著腫瘤不斷生長，至腫瘤進展期癌灶逐漸靠近并融合為單個癌灶，因此多發性胃癌病理分期大多較早［24］。

本研究探討了主、副病灶的關聯性和客觀規律。同時性多發性胃癌和（或）高級別上皮內瘤變的特定好發人群是伴有黏膜萎縮的老年男性。主、副病灶在病灶直徑、病理類型以及內鏡分型方面具有關聯性，并且在空間位置上的分布也有一定規律，但仍需進一步收集患者預后資料并在生存預后層面分析二者在疾病進展過程中可能發揮的相互作用，以深入了解二者的關聯性。為進一步了解多發病灶特點提供理論基礎，以期幫助內鏡醫師發現更多的腫瘤病變，從而有效減少漏診，進而有效減少術后復發及不良預后。