骨髓增殖性腫瘤急變期的治療進展*

何志鵬 吳勇 李菲

BCR-ABL1陰性骨髓增殖性腫瘤（myeloproliferative neoplasm，MPN）是一類克隆性造血干細胞疾病，包括原發性血小板增多癥（essential thrombocythemia，ET）、真性紅細胞增多癥（polycythemia vera，PV）以及原發性骨髓纖維化（primary myelofibrosis，PMF）［1］。在疾病進程中，MPN 均存在向MPN 急變期（MPN blast phase，MPN-BP）進展的可能，是嚴重威脅患者生存的主要危險因素之一。MPN繼發性急性白血病即為臨床上定義的外周血或骨髓中幼稚細胞≥20%，也稱MPN-BP。MPN發生急變的風險取決于MPN亞型，以PMF發生率最高，其10年發生率為20%；而PV及ET 10年發生率分別為4%和1%～3%。PMF和PV或ET 纖維化期之間的白血病轉化率似乎無差異［2］。MPN-BP患者預后差，中位生存期（median overall survival，mOS）為2.6～7.0 個月［3］。驅 動 基 因（JAK2，CALR 及MPL）突變缺失PMF 患者，及非驅動基因突變（ASXL1、TET2、SRSF2、RUNX1、SETBP1 及TP53）均增加白血病轉變風險［4-5］。此外，染色體異常（包括+1q，5，7，17p）也可顯著增加轉變為MPN-BP 的風險［4，6］。盡管MPN-BP 同急性白血病意義相近，但兩者在分子學及臨床方面顯著不同［7］。當前，MPN-BP尚無標準的治療方案。因此，本文將就MPN-BP的治療進展進行綜述。

1 對癥支持治療

支持治療包括抗生素治療，紅細胞和（或）血小板輸注，以及口服羥基脲的治療。但是，這些治療均未能改善患者的生存，單純支持治療的mOS僅為6～8 周［8-11］。支持治療尚無法改善MPN-BP 患者的結果。

2 誘導化療

誘導化療曾被認為是MPN-BP 患者很有前景的治療手段。部分患者經誘導化療達到完全緩解（complete remission，CR），有些達到完全緩解伴不完全血液學恢復（CR with incomplete count recovery，CRi），有些達到MPN慢性期。但MPN-BP患者接受傳統的抗白血病強化療的結局普遍不佳，其mOS 為3.9～19.2個月以上［9-13］。

一項關于91例MF 繼發急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）患者的回顧性分析中，24例患者接受AML相似的誘導化療（包括阿糖胞苷+蒽環類藥物，大劑量阿糖胞苷，米托蒽醌+依托泊苷），41%患者恢復到骨髓纖維化慢性期。但是維持時間很短暫，其mOS 為3.9 個月，這與接受低強度化療的患者相似。誘導化療患者治療相關死亡率為33%［9］。

Tefferi等［11］回顧性分析梅奧診所248例MPN-BP患者的治療情況，69例患者接受AML樣的誘導化療，包括基于伊達比星/阿糖胞苷的“3+7”方案，基于柔紅霉素/阿糖胞苷的“3+7”方案和“阿糖胞苷+米托蒽醌+依托泊苷”等。強化療患者的CR 和CRi 率分別為35%和24%，而其他低強度化療患者CR 率不足5%?；煫@得CR/CRi 但未移植的患者（n=24）的1、3 和5年生存率分別為37%、19%和13%。

目前，MPN-BP 患者接受AML 相似的誘導化療反應率較低，化療不良反應強，致死率高，長期預后仍較差。其療效及生存期尤其不如原發性AML［14-15］。老齡及因合并癥導致嚴重的器官功能障礙可部分解釋MPN-BP患者預后差的原因。

3 去甲基化治療

鑒于多數MPN-BP患者為老齡且合并癥較多，通常需考慮低強度化療。表觀遺傳學調控被認為在髓系腫瘤的疾病進展中發揮重大作用［16］，MPN-BP患者的去甲基化治療是基于觀察到其p15/p16 基因啟動子位點超甲基化，但不存在于MPN 慢性期［17］。當前有效的去甲基化藥物包括地西他濱和阿扎胞苷，均已被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準用于MPN-BP 的治療。上述兩種藥物均可結合到DNA中，阿扎胞苷還可結合RNA。然后，其與DNA甲基轉移酶結合形成共價復合物，將其捕獲和降解，導致DNA去甲基化。研究發現，在很高劑量下，這些藥物的細胞毒性作用占主導；但是較低劑量下，其可導致去甲基化，從而達到表觀調控［18-19］。

阿扎胞苷治療MPN-BP 患者的mOS 為7.9～9.9個月，CR/CRi 率為15.4%～26.3%［10，20-21］。一項包括54例MPN 進展期患者接受阿扎胞苷（中位療程為6個月）治療的研究中，26例MPN-BP 患者中4例（15.4%）獲得CR 或CRi，mOS 為8 個月。治療過程中有6例發生致命性感染或出血［21］。Andriani等［20］回顧性分析19例MPN-BP 患者對阿扎胞苷的治療反應，中位年齡為71.3歲。所有患者均接受阿扎胞苷標準治療劑量為75 mg/m2。有2例患者分別死于肺部真菌感染和呼吸衰竭，疾病進展4例，疾病穩定4例，血液學改善3例，部分緩解1例，CR為5例（26.3%）。其mOS 為9.9 個月，明顯優于支持治療為主的患者（3.1個月）。最近，該學者將MPN加速期（MPN-accelerated phase，MPN-AP）一同納入分析，擴大研究樣本數為39例（MPN-BP 為23例，MPN-AP 為16例），MPNAP 患者的mOS 有優于MPN-BP 患者的趨勢（18.7 個月vs.9.3個月）［22］。

地西他濱治療MPN-BP患者的mOS為6.7～20.0個月，CR/CRi率為23.8%～50.0%［23-25］。Badar等［24］報道了21例MPN-BP患者接受地西他濱治療的回顧性數據，6例（29%）患者對地西他濱有反應（3例CR、2例CRi和1例部分緩解），2例患者為誘導化療失敗后接受地西他濱治療獲得CR。發生反應患者的中位治療周期為2 個月，治療反應中位持續時間為7 個月。在無治療反應患者中，10例（48%）患者死于疾病進展，3例（14%）死于敗血癥。有應答者mOS顯著更長（10.5個月vs.4.0個月），所有患者mOS為6.9個月，這同該研究早期報道的35例患者接受強化療的mOS（7.6 個月）無顯著性差異。Zhou 等［4］研究顯示，16例MPN-BP 患者中接受2 個療程以上地西他濱治療的mOS為6.7個月，優于所有患者mOS（2.6個月）。地西他濱也有助于改善脾腫大及輸血依賴。

MPN-BP 患者去甲基化治療療效并不弱于強化療，不良反應更輕。對于不適合異基因造血干細胞移植的患者，可考慮使用去甲基化藥物。此外，去甲基化治療控制疾病有利于等待移植供者，也可作為移植前強化療的替代治療。

4 JAK抑制劑

JAK2 V617F 功能獲得性突變的發現以及JAK2抑制劑在經典型MPN的臨床試驗表明，JAK2抑制劑降低了MPN 向白血病轉變的發生率［26］。盡管JAK2等位基因頻率可能與白血病轉變無直接關系，但可能與疾病惡化相關［2］。蘆可替尼是一種強效選擇性和競爭性JAK1/2 激酶抑制劑，已在國內上市用于治療MPN 患者，也被探索性用于多項臨床試驗治療MPN-BP。

在一項針對38例復發難治性急性髓系白血病患者的Ⅱ期臨床試驗中，蘆可替尼的劑量為25～50 mg，每日2次，每2個周期后評估療效。在18例MPN-BP中，3例患者達到CR/CRi。蘆可替尼耐受性相對較好，其中4例患者出現3 級或3 級以上的藥物相關不良反應，1例在嚴重的血小板減少期死于顱內出血［27］。該研究發現，治療反應與JAK2 V617F 突變之間無相關性，故認為存在另一條通路與異常細胞增殖相關。

基于前期在MPN-BP的JAK2V617F+/P53-小鼠模型實驗中證實，蘆可替尼聯合地西他濱存在協同的抗克隆活性。近期，有兩項臨床試驗分別報道了蘆可替尼聯合地西他濱治療MPN-BP的療效。Rampal等［28］對21例MPN進展期（MPN-AP/BP）患者進行蘆可替尼（10～50 mg、每日2次）聯合地西他濱（20 mg/m2、連用5天）治療的Ⅰ期臨床試驗報道，中位年齡63歲，中位治療周期為3 個周期，MPN-BP 患者總反應率（CR/CRi/PR）為38.5%。MPN-AP及MPN-BP患者mOS分別為16.0及7.2個月，常見死因為膿毒癥、肺炎、疾病復發或進展。Bose等［29］公布了蘆可替尼聯合地西他濱治療MPN-BP患者的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗研究，納入29例MPN-BP患者，中位年齡69歲，中位治療周期為2個周期，總反應率為45%，CR/CRi率為41%。29例患者mOS為6.9個月，其中，應答者和非應答者的mOS分別為9.4個月和6.2個月。主要不良反應為乏力、皮疹、腹瀉、惡心及眩暈，均為1級或2級不良反應。

蘆可替尼聯合地西他濱治療MPN-BP 安全性可靠，可耐受，療效優于單藥治療。該方案對于疾病結局改善有待提高，可作為其他新藥或靶向藥的基礎治療。蘆可替尼聯合化療也在進一步探索中。

5 造血干細胞移植

異基因造血干細胞移植（allogeneic stem cell transplant，Allo-SCT）一直被認為可為MPN-BP 患者提供治愈可能的機會。一項來自歐洲工作組關于Allo-SCT 治療繼發性AML 的報道顯示，中位隨訪時間為46.5個月，422例MPN-BP患者3年OS和無復發生存率分別為32%和25%，與骨髓增生異常綜合征繼發性AML相比，MPN-BP為顯著的不良預后因素［30］。

在歐洲血液和骨髓移植工作組注冊的1 048例骨髓纖維化患者的研究，有46例因轉為MPN-BP 接受了Allo-SCT。該研究3年無進展生存率及OS分別為26%和33%，CR與非CR患者的生存期具有顯著性差異（69%vs.22%，P=0.008），Allo-SCT后3年復發率為47%（31%～63%），移植前有無CR 患者之間的復發率相當，所有患者1年治療相關死亡的累積發生率為28%（14%～42%），非CR 患者的發生率更高（35%vs.0）［31］。MPN-BP 同原發性急性白血病的發生機制不同，關于MPN-BP的治療也在探索中（表1）。

表1 MPN-BP的治療結果

來自梅奧診所248例MPN-BP患者數據顯示，24例（CR/CRi 者16例）接受了Allo-SCT，化療獲得CR/CRi，但未移植的患者（n=24）1、3和5年生存率分別為37%、19%和13%；而Allo-SCT患者1、3和5年生存率分別為66%、32%和10%［11］。該研究多因素分析發現，Allo-SCT 是影響MPN-BP 患者的生存期獨立影響因素。

由于存在多種因素影響患者的治療反應，依據上述研究難以準確預測Allo-SCT 的療效。其中，大多數研究受到研究對象例數少的限制。盡管如此，MPN-BP 患者中仍有1/3 有可能通過Allo-SCT 得到治愈。即使誘導化療后表現為難治性或進行性進展的患者中，甚至有25%可以實現長期緩解。Allo-SCT前獲得CR 的患者預后較好，3年無進展生存率可達55%［2］。因此，Allo-SCT 為MPN-BP 患者具有最大治愈潛能和緩解可能的治療選擇，尤其是橋接化療獲得緩解后。Allo-SCT 后復發及相關并發癥導致的死亡仍是未來改進的目標。

6 探索性治療

目前，正在研究的藥物層出不窮。其中，組蛋白去乙?；敢种苿┌╬anobinostat 在MPN 患者小樣本的研究顯示出初步的臨床改善和良好的安全性［32］。CPX-351 為阿糖胞苷和柔紅霉素的脂質體制劑，于2016年被FDA 批準用于治療相關性或繼發性AML。CPX-351 較AML 標準化療改善老齡和高危AML患者生存期有一定優勢［18，33］。此外，一系列靶向藥物也為患者帶來希望，包括針對IDH2抑制劑（enasidenib），CD33 抑 制 劑（gemtuzumab ozogamycin），Bcl-2抑制劑（venetoclax）［34］和雷帕霉素抑制劑［35］。

7 結語

MPN轉白血病的過程相對緩慢，而其一旦急變，則預后極差。MPN-BP 仍為臨床上有待攻克的難題。雖然近年來不斷有新藥出現，Allo-SCT 仍為唯一具有潛在治愈MPN-BP 的手段。但需要進行前瞻性合作研究，以闡明移植的相對益處，并確定最有可能受益的患者。鑒于對這類疾病的分子遺傳學異常的認識不斷加深，可運用分子生物學信息設計MPNBP的靶向藥物阻斷疾病進程甚至預防急變。JAK抑制劑仍在大規模的前瞻性試驗中，尤其是聯合去甲基化藥物或新型的抗白血病靶向藥物。因此，MPNBP的治療前景值得期待。