眼動脈灌注化療在眼內晚期成視網膜細胞瘤化學減容中的應用

王 亮， 韓明磊， 吳長華， 王長鳳， 宋 丹， 李 靜， 趙軍陽， 郭 磊

成視網膜細胞瘤（retinoblastoma，RB）是嬰幼兒最常見的眼內原發惡性腫瘤，發病率為1∶18 000～1∶20 000［1］，全球每年約新增 8 000 例患兒［2］。 可嚴重危害患兒的視力，RB約占所有兒童致盲原因的5%。若治療不及時，腫瘤可發生顱內和全身轉移，最終威脅患兒的生命。我國是發病大國之一，每年新增患兒為 1 100～1 500 例［3］，占全球總數的 1/6。 在發達國家，RB經系統治療后其5年生存率可達87%～99%［3］，治療方式也由早期的眼球摘除為主逐漸轉變為化學減容為主的個體化綜合治療。其中，眼動脈灌注化學（IAC）通過微導管將化學藥物精準灌注入眼動脈，通過局部高濃度藥物作用達到抗腫瘤的目的，同時有效地降低了化療藥物所致的全身不良反應［4］，特別是對于晚期、復發或者對于靜脈化療無效的RB患兒，IAC可有效提高患兒的保眼率。本文回顧性分析我中心收治的經以IAC主體進行化療減容的晚期眼內期RB患兒的臨床資料，分析其短期臨床療效、安全性、相關不良反應及其影響因素。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2016年9月至2017年12月于我中心收治的以IAC為主體進行化療減容的RB患兒。本研究納入標準：①依照國際眼內RB分級標準（the International Classification of Retinoblastoma）診斷為D期或E期的RB患兒；②所有患兒均以行IAC為主要化學減容方式，期間根據病情可給予激光、冷凍、玻璃體腔注藥術，甚至1～4周期全身化療。本研究中除進行IAC外，其他的化學減容輔助方式包括：①對于合并有A期或B期以及新發小的腫瘤且病灶位于后極部附近（黃斑區除外）的患兒可輔以激光治療，對于部分眼內晚期（D/E期）病灶鈣化良好但僅存小部分未完全鈣化病灶也可輔以激光治療；②對于位于周邊的微小病灶可輔以冷凍治療；③對于部分存在大量玻璃體種植的患兒可于2次IAC治療間期輔以玻璃體腔注藥術；④對于進行IAC治療后腫瘤完全鈣化且無視神經侵犯的患兒，可根據自身意愿決定是否選擇玻璃體切割術，且為預防術后腫瘤種植或轉移，在進行玻璃體切割術前后預防性給予1～4周期全身化療；⑤同時，對于雙眼以及嚴重眼內晚期的RB患兒采用在行IAC治療前后也可輔以全身化療1～2周期以降低腫瘤轉移風險。

排除標準：已發生視神經侵犯、顱內或全身轉移的患兒。所有患兒進行IAC前均已告知其治療意義及相關風險并簽署知情同意書，本研究獲得醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有手術均在全身麻醉下進行，常規給予心電監護，靜脈輸液。所有IAC過程均采用德國Siemens Artis ZeeFloor大型DSA設備。患兒去枕平臥，肩部稍墊高，頭后仰，臀部稍墊高。羥甲唑啉噴鼻、去氧腎上腺素濕敷患側額部及眼瞼；常規消毒雙側腹股溝區，Seldinger技術穿刺股動脈，置入4F小兒血管鞘（日本Terumo公司），并行全身肝素化（肝素75U/kg）。用 4 F超滑 Cobra導管（日本 Terumo公司，后接Y閥、三通管，1 U/mL肝素水緩慢靜滴沖洗導管）選擇性插入患側頸總動脈。 C臂轉至90°，人工手推對比劑碘克沙醇（320 mg I/mL）行頸總動脈側位造影。眼動脈顯影后予以路標，用1.7 F ev3 45°微導管（美國Micro Therapeutics公司，后接Y閥、三通管，1 U/mL肝素水緩慢靜滴沖洗導管），行眼動脈超選擇性插管。進行稀釋造影（0.9%NaCl溶液和對比劑1∶1）顯示微導管在眼動脈內且脈絡膜顯影清晰后，將化療藥物濾過后進行眼動脈灌注化療。如眼動脈顯示不清，則行同側腦膜中動脈造影，如眼環顯影則行腦膜中動脈灌注化療；如果腦膜中動脈造影顯示對比劑流向與之存在溝通的眼動脈分流，則進行同側頸外動脈暫時性球囊阻斷，減緩腦膜中動脈血流，然后再行頸內動脈造影以顯示眼動脈再行灌注化療。灌注速度控制為2 mL/min，灌注過程中，按時透視觀察是否有微導管脫出眼動脈，如發現脫管，立即停止灌注，造影證實后重新眼動脈超選擇性插管。灌注完成后撤管并拔出血管鞘，壓迫穿刺點10 min至止血，并用彈力繃帶進行加壓包扎。蘇醒后返回病房，穿刺側肢體伸直制動6 h，術后觀察記錄患兒生命體征、消化道反應以及患眼局部癥狀，并于術后第3、7、14、21天常規監測血象。

1.2.2 化療方案 所有接受IAC的患兒的化療方案均以左旋苯丙氨酸氮芥（phenylalanine）為主要藥物，每次最大總劑量不超過0.5 mg/kg，配置方案為每1 mg左旋苯丙氨酸氮芥溶入0.9%NaCl溶液和對比劑6 mL進行灌注。根據病情需要也可在此基礎上加用拓撲替康或卡鉑進行交替用藥或進行三聯治療。

1.2.3 療效評價 每次行IAC后3～4周復查眼底評估治療效果，詳細記錄相關不良反應。常見的不良反應包括局部不良反應（如眼瞼水腫、上瞼下垂、額部紅斑、視網膜出血、視網膜脫離、脈絡膜萎縮等）和全身反應（如消化道反應、骨髓抑制等，按照WHO化療不良反應分級標準分為0～Ⅳ級）。由于隨訪時間有限，本研究僅對眼內晚期RB患兒保眼率做短期內的初步評估，標準設為眼內腫瘤完全鈣化并隨訪半年穩定或行玻璃體+鈣化腫瘤切除術后隨訪半年無復發。

1.3 統計學方法

本研究詳細記錄患兒性別、年齡、患眼及腫瘤分期、IAC途徑（頸內動脈-眼動脈/頸外動脈-腦膜中動脈）、先后治療經過、不良反應及隨訪情況，所有結果采用SPSS19.0軟件進行統計分析。

2 結果

本研究回顧性分析了2016年9月至2017年12月于我中心收治的102例RB患兒，其中男59例，女43例，患兒第1次就診時的中位年齡為16個月（2～69個月）。患兒一般資料見表1。102例患兒中，單眼86例，雙眼16例，其中雙眼均為眼內晚期的為4例，4例患兒雙眼均為D期（雙眼均行IAC治療），一側眼內晚期合并一側眼內早期的為12例，（6例為左眼E期右眼B期，3例為左眼B期右眼E期，1例為左眼C期合并右眼E期，2例為左眼D期右眼C期，該12例患兒中晚期側行IAC，早期側局部治療為主）。106只眼內晚期RB患眼中共有D期68只，E期38只。其中，共保眼90只，保眼率達84.9%，其中 D 期為 85.3%（58/68），E 期為 84.2%（32/38）。在保眼失敗的D期患兒中有5例為家長進行保眼過程中自動放棄保眼治療，其中4例眼球摘除后病理示瘤體全部壞死；2例患兒行2次IAC后出現眼球內陷；2例患兒為進行化學減容治療后效果欠佳；1例患兒隨診2個月后腫瘤復發選擇眼球摘除。E期患兒中共6例患兒進行眼球摘除，其中3例經治療后仍無法識別視神經是否受侵，2例為綜合治療后瘤體無明顯反應，1例為患兒隨診3個月后腫瘤復發而放棄保眼治療。

表1 102例眼內晚期RB病例資料

經IAC治療 106只患眼，D期68只，E期38只，共行IAC 337眼次（D期195眼次，E期142眼次），平均每只患眼行IAC 3.18次（1～5次），其中D期為 2.9次（1～5次），E 期為 3.7次（2～5次）。 在337次IAC中超選擇插管成功率為100%，其中經頸內動脈-眼動脈入路的為313次，頸外動脈-腦膜中動脈24次，插管過程中共有8例患兒出現10次支氣管痙攣樣反應，均發生與頸內動脈-眼動脈入路患兒中。有99眼次采用左旋苯丙氨酸氮介單藥灌注化療，劑量2～7.5 mg/臺次，且每次最大總劑量不超過0.5 mg/kg；有205眼次采用左旋苯丙氨酸氮介聯合拓撲替康（0.5～1.0 mg/次）進行灌注化療；11眼次采用美法侖聯合卡鉑（10～20 mg/kg）；22眼次采用左旋苯丙氨酸氮介同時聯合拓撲替康及卡鉑進行三聯治療。IAC資料統計詳見表2。102例患兒中單純行IAC治療的患兒為38例，余患兒除行IAC外還聯合了激光光凝術、冷凍術、玻璃體腔注藥術等局部治療。其中，有36例患兒行IAC前共進行了90周期全身化療，有16例為雙眼患兒，26例為單眼患兒，平均每例患兒接受2.5次（1～4療程）。

表2 337例次IAC資料統計

IAC術后出現的不良反應有眼瞼腫脹2例、上瞼下垂4例、額部紅斑6例，玻璃體積血4例，視網膜脫離加重1例，眼球略內陷2例。此外，有10例患兒出現不同程度的骨髓抑制，其中只有2例患兒達Ⅳ級，需要進行注射白細胞集落刺激因子治療；6例患兒出現Ⅱ級消化道反應，主要表現為不同程度的嘔吐，次數2～5次/d。表3。

表3 102例眼內晚期RB患兒經導管眼動脈灌注化療并發癥統計

本研究中位隨訪時間為10個月（6～18個月），有6例復發（D期4例，E期2例），其中1例患兒經過局部治療后穩定，另1例患兒再次行IAC后穩定，其余4例患兒進行眼球摘除。

3 討論

RB起源于眼底視網膜核層，是兒童最常見的原發性眼內惡性腫瘤［5］，在兒童眼內腫瘤約占90%以上。近十年以來，國內多數眼科中心開始以個體化綜合治療作為一線治療方法，我國RB患兒的生存率和眼球保存率均顯著提升。臨床上根據RB病情，選擇單獨或者聯合治療方案。局部治療通常用于早期和小腫瘤，而不適用于晚期和瘤體較大的腫瘤，放射治療可引起白內障、眼球干澀、頜面畸形及第二腫瘤等嚴重并發癥。全身化療聯合局部治療作為一種眼球保留的手段，常用的方案為長春新堿、依托泊苷、卡鉑，可有效地控制腫瘤，但其對晚期RB患者成功率很低，同時還存在嚴重的骨髓抑制、耳毒性、胃腸道毒性及潛在的致急性淋巴細胞白血病等風險。IAC作為化學減容治療方式之一［6］，是通過介入治療的方法從眼動脈向患眼灌注化療藥物進行治療的一種新方法，其本質是局部化療，優勢在于藥物在眼球的局部濃度高，可以達到殺滅腫瘤的有效濃度，而全身濃度卻很低，大大降低了全身并發癥的發生。張靖等［7］通過多因素分析發現患兒的性別、單-雙側眼別、眼球的供血情況等并不影響IAC治療RB的保眼率。Shields等［8］對67例經過IAC的RB患兒進行了長達5年的隨訪，其中單純采用IAC患兒的眼球保存率為72%，應用IAC治療前曾接受過經靜脈全身化學治療患兒的眼球保存率為62%。我中心曾總結在我院IAC治療的單側眼內期初治RB 患兒，其保眼率為 78.7%［9］。國內學者季迅達等［10］通過回顧性研究發現，IAC對于部分經靜脈全身化學治療失敗的眼內晚期RB仍然有效。同時Shields等［11］發現進行IAC后復發的RB患兒，再次行IAC的保眼率為67%，我中心自2016年9月以來共收治符合納入標準的RB患兒102例，治療眼內晚期RB患眼106只，共行IAC 337次，超選擇插管成功率高達100%，與國外報道一致［12］。插管過程中有8例患兒出現10次出現支氣管痙攣樣反應，具體表現為CO2分壓驟降、氣道壓增高、血氧飽和度降低、心率升高、血壓降低等，與國外報道類似［13］，給予腎上腺素治療后均緩解，術后隨訪未發現明顯相關不良反應。其具體原因尚不清楚，且沒有明確的可預測因素［13］，但預后及保眼率未見明顯差異。本研究中，對于眼內期RB患兒的保眼率高達84.9%，其中D期到達 85.3%（58/68）、E期患兒保眼率高達84.2%（32/38），主要考慮為本中心多采取以IAC為主要治療方式進行化學減容，根據病情需要可聯合激光光凝術、冷凍術、玻璃體腔注藥術等局部治療甚至結合全身化療進行個體化綜合治療。不同治療方式在不同RB患兒的治療中各有優勢，其中幾種化療方式（全身化療、IAC、玻璃體腔注藥術等）在臨床中也經常相互補充［14］。個體化綜合治療不僅顯著提高了RB患兒的保眼率，也可有效減少IAC次數。本研究中，106只患眼共行IAC 337次，盡可能地避免了多次反復行IAC帶來的視力損害、眼球萎縮等并發癥。同時本研究中E期患兒保眼率明顯高于國內外報道，考慮可能與隨訪時間有限和樣本量相對較小有關。

雖然IAC是已廣泛用于RB治療中的嫻熟技術［15-16］，目前IAC主要使用的化療藥物為左旋苯丙氨酸氮芥。Gobin［17］等自 2006年始采用 IAC治療78例患兒（共95只患眼），采用左旋苯丙氨酸氮芥聯合/不聯合拓撲替康共行289次IAC，70.0%患兒在2年內無不良反應發生，且對于將IAC作為主要治療方式的患兒保眼率高達81.7%，對于先前行全身化療失敗后進行IAC治療的患兒保眼率高達58.4%。但左旋苯丙氨酸氮芥在視網膜色素上皮層中的濃度較高，其不易進入玻璃體，因此對于玻璃體種植的病灶需聯合應用拓撲替康［18］。但對于左旋苯丙氨酸氮芥、拓撲替康、卡鉑等IAC用藥尚無統一意見及標準。由于眼動脈除發出視網膜中央動脈以外，行程中尚發出睫后短動脈、睫后長動脈、睫前動脈、淚腺動脈、眶上動脈、篩后動脈、篩前動脈等分支至相應部位，進行IAC后由于藥物進入視網膜中央動脈的同時也進入相關分支動脈引起相應的不良反應，這些反應于結束治療均可自行緩解。同時，術前進行羥甲唑啉噴鼻、去氧腎上腺素濕敷患側額部及眼瞼可有效收縮皮膚黏膜分支血管，減少/減輕相關風險的發生，術后對于出現眼瞼腫脹、額部紅斑的患兒給予外用多磺酸黏多糖乳膏（喜遼妥）可加速癥狀緩解。尚有2例存在眼球略內陷，可能是化療藥物對眼部血管的刺激導致眼球及眶周灌注減少，從而導致眼球及球后脂肪萎縮［19］。

本研究中，每次IAC后3～4周復查眼底發現有4例患兒出現少量的玻璃體積血，考慮與化療藥物刺激腫瘤滋養血管或腫瘤鈣化收縮過快有關，術后通過口服云南白藥積血均完全吸收，同時我們發現通過降低灌注的化療藥物濃度、減緩灌注速度等方法可有效降低該反應的發生；同時有1例術前存在視網膜脫離的患兒接受IAC后視網膜脫離加重，考慮于腫瘤鈣化收縮牽拉網膜或視網膜下滲出、積液所致，通過有效的化學減容治療，滅活腫瘤后可進行玻璃體+腫瘤切除及視網膜修復術，術后隨訪發現該5例患兒均保眼成功且預后良好，未見明顯不良反應。

由于本病發病隱匿且我國新生兒眼底篩查尚未廣泛普及，使多數患兒就診時已處于眼內晚期（D/E期）。部分眼內晚期RB患者可存在病理高危因素，而具有病理高危因素患者的轉移率高達24%，經過全身化療后可有效降低其轉移風險，轉移率僅為 4%［20］。雖然IAC作為一線治療的保眼率要高于其作為二線治療的保眼率，其療效僅與靜脈化療失敗的治療史有關，而序貫治療并未影響其介入療效［3］。本研究對于雙眼以及嚴重眼內晚期的RB患兒采用在行IAC治療前后輔以全身化療1～2周期全身化療，不僅可以兼顧患兒療效，更可以降低患兒轉移風險，減少多程全身化療帶來的不良反應。 也有學者有過類似報道［21-22］，國內學者張靖等［7］也曾報道2次靜脈化療聯合IAC治療晚期成視網膜細胞瘤對比單純動脈化療會降低患者眼球內陷和白內障的發生率［23］。同時，為了降低其復發風險，經過個體化綜合化學減容治療，在瘤體徹底鈣化或失活后，應尊重患兒家屬意見進行隨訪觀察或行玻璃體+腫瘤切除術。Shields等［24］曾報道 IAC治療RB的復發率為19%。在本研究隨訪時間有限，中位隨訪時間為10個月（6～18個月），納入的102例患兒中僅有6例復發（D期4例，E期2例），其中1例經過局部治療后穩定，1例再次行IAC后穩定，4例進行眼球摘除，復發率顯著降低。IAC為主體的化學減容作為眼內晚期RB的一種個體化綜合治療手段，其遠期效果及安全性尚需進一步的隨訪研究。

IAC是一種治療RB患兒安全有效的方式，尤其對于晚期眼內期RB，可顯著提高保眼率。雖然不良反應較少，但反復、多次行IAC治療仍存在一定風險。本研究發現在IAC為主體治療基礎上進行個體化綜合治療的化學減容可以提高患兒保眼率，縮短RB患兒治療周期，降低患兒不良反應。