Irisin代謝性疾病的新靶點

文丨鞠麗麗（鄭州大學體育學院）

導讀

Irisin 是等人在2012 年Spiegelman 等人發現的，他們根據希臘彩虹女神的名字-Iris為其命名。研究顯示，Irisin 不但可促進白色脂肪棕色化，還可作為骨骼肌的信使，與其他組織、器官進行信號轉導，從而調節機體代謝。

Irisin 的生物學功能

Irisin 是由蛋白水解酶裂解Ⅲ型纖連蛋白組件包含蛋白5 后形成的一段氨基酸多肽片段。以往研究證實，FNDC5 是過氧化物酶體增值物激活受體γ 輔助激活因子1-α（PGC-1α）的下游因子。

研究顯示，Irisin 是機體在運動時才會自然分泌的一種生物蛋白，其最明顯的生物學功能是促進白色脂肪細胞‘棕色化’。諸多研究已證實，哺乳動物體內含有兩種脂肪，即白色脂肪（WAT）和棕色脂肪（BAT），其中WAT 主要分布于皮下，BAT 含有眾多線粒體，而線粒體內膜表面又含有大量解偶聯蛋白1（UCP1）。

研究表明，UCP1 在線粒體內的含量多少及是否在棕色脂肪細胞中高表達是區分WAT 和BAT 的重要標志。研究顯示，UCP1 主要通過跨越線粒體內膜運輸質子，破壞氧化磷酸化偶聯，減少ATP 合成，同時促進能量以熱的形式散發。有學者用鳶尾素處理皮下脂肪細胞后觀察到UCP1mRNA 的濃度增加，UCP1 陽性脂肪細胞數量增多，線粒體密度增加，β 細胞的再生和betatrophin 表達增多，細胞呈現棕色脂肪樣變化；另有研究也發現，用低水平的Irisin 處理體外細胞培養液后就可觀察到白色脂肪細胞UCP1表達上調50 多倍。這說明Irisin 除了促進白色脂肪向棕色脂肪轉化外，還可增加線粒體密度，提高線粒體代謝能力，增加細胞氧耗和能量消耗，進而滿足機體運動時所需的能量。此外，Irisin 對胰島素抵抗相關疾病的發生、發展有重要作用。

研究顯示，Irisin 可維持機體糖代謝平衡，而皮下白色脂肪由三酰甘油和脂肪酸構成，是引起機體胰島素抵抗及糖耐量異常的關鍵因素，近期研究發現，Irisin能夠促進白色脂肪棕色化具有減輕胰島素抵抗的作用，可維持體內糖脂代謝平衡的促棕色化效應可以減輕胰島素抵抗，維持機體內的糖脂代謝平衡。有研究通過構建高熱量飲食小鼠模型，并向其導入FNDC5，結果發現，對照組小鼠肝臟FNDC5mRNA 含量顯著升高，且小鼠循環血Irisin水平顯著升高，并且連續十天的注射后，小鼠UCP1 水平也明顯增加，經檢測后發現，小鼠胰島素敏感性增強。研究者推測這可能是小鼠體內Irisin 表達升高使其體重下降，從而使其胰島素敏感性增強。也有學者通過比較新發糖尿病患者和正常人的血漿Irisin 水平，結果發現，新發糖尿病患者血漿Irisin 水平顯著低于對照組，并通過相關性分析得出血漿Irisin 水平與餐后兩小時血糖、糖化血紅蛋白水平呈負相關關系。因此，研究者推測，Irisin 有很大可能參與了糖代謝過程，若中斷Irisin 信號通路可能促發2 型糖尿病病發。另外，糖尿病病人病程時間較長的人血漿Irisin 水平也比正常人低。此外，也有研究發現血漿Irisin 水平與胰島素水平呈正相關，推測Irisin 可能有增加糖耐量的生理效應。

外源性Irisin 給予對機體肥胖的影響

Spiegelman 等實驗顯示，外源性給予肥胖小鼠Irisin 可顯著減輕其體重。有學者給小鼠靜脈注射含FNDC5 全長的腺病毒10 天后發現，其腹股溝皮下脂肪UCP1mRNA 表達水平非常顯著升高，大約升高13 倍，UCP1 陽性細胞數量也顯著增加，細胞出現棕色脂肪樣變化，但小鼠體質量沒有發生顯著變化。這似乎與白色脂肪細胞‘棕色化’ 的啟動能夠有效預防肥胖的研究結果并不相同。但是，同樣的方式可顯著引起高脂飲食肥胖小鼠能量消耗增多，體重減輕，且沒有出現任何不良反應。這表明可能只有在肥胖狀態下，外源性Irisin 給予可有效治療肥胖。有學者向肥胖小鼠體內注射重組Irisin 后，其體重與對照組相比顯著降低，且胰島素抵抗癥狀明顯改善，這與Bostorm 的研究結果相符合。此外，在體內和體外實驗均發現，外源性給予Irisin 可激活小鼠白色脂肪向米色脂肪轉化。米色脂肪組織分化程度介于白色脂肪和棕色脂肪之間，內含較多的線粒體和脂肪小滴，可發揮類似于棕色脂肪的作用。另外，是否可通過外源性給予Irisin 來誘導棕色化反應以達到治療肥胖等代謝性疾病的目的，仍需大量研究證實。但這依舊給研究者開發模擬具有Irisin 生物活性的“鍛煉藥片”或注射劑提供了基礎，Irisin 可能會成為人類治療肥胖等代謝性疾病的有效蛋白類藥物。有研究報道，減肥手術在導致體重下降的同時，也引起了FNDC5的水平降低，與BMI 是完全獨立的。