膀胱灌注流量及膀胱充盈程度在膀胱熱灌注化療中的應用

李靖 王斌 張震 黃狄文 陳彥飛 楊建安 袁道彰 鄭舜升 趙亞龍 高文慧

1廣州醫科大學附屬腫瘤醫院泌尿外科（廣州510095）；2 廣州保瑞醫療技術有限公司（廣州510095）

膀胱癌是一種在泌尿外科臨床上常見的腫瘤，在世界上，膀胱癌發病率居惡性腫瘤的第11 位，而在我國，膀胱癌則居中國男性泌尿生殖系惡性腫瘤發病率第1 位［1-2］。在膀胱癌中，非肌層浸潤性膀胱癌（non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC）占大多數，針對NMIBC 目前常規的治療是先行TURBT 術，術后膀胱內規律灌注化學藥物或免疫制劑如卡介苗（BCG），并定期行膀胱鏡復查。但該治療方式效果十分有限，即使采用被公認為一線灌注藥物的卡介苗，其膀胱癌的復發率仍將近40%［3-4］，而一旦腫瘤進展或反復復發，則需行全膀胱根治性切除術，術程復雜，創傷很大。那么如何進一步降低膀胱癌的復發率以及對于既往接受BCG 治療失敗患者的后續治療已成為業內研究的熱點，而膀胱熱灌注治療（hyperthermic intra vesical chemotherapy，HIVEC）為該問題提供了一個新的解決方式。新近出版的歐洲泌尿外科指南中指出，對于中高危的NMIBC 患者，采用經設備加熱的化療藥物行膀胱灌注治療，提高了藥物的有效性，減少了該部分患者的復發概率，對于既往BCG治療失敗的患者仍有一定療效［5］。本研究采用本院HIVEC患者的臨床資料，對治療時膀胱內的充盈程度進行探討與研究，同時提出相應的灌注策略。

1 資料與方法

1.1 一般資料前瞻性研究我院從2018年4月至2019年12月經病理證實為中高危尿路上皮癌且無合并有原位癌的男性患者22例，按要求至少進行4 次熱灌注治療并于3 個月后完成膀胱鏡檢查的共16例男性患者納入本次研究，共完成熱灌注74 次。年齡41～78 歲；單發腫瘤9例，多發腫瘤7例；初發者12例，復發者4例；歐洲泌尿外科指南定義為高危者10例，中危者6例，術后24 h 行即刻膀胱灌注患者為11例。

1.2 治療方法所有患者均于TURBT 術后1 周內開始行絲裂霉素（MMC）膀胱熱灌注治療（MMC 40 mg，灌注溫度45 ℃，灌注時間60 min），每周1次，灌注4～6 次，此后建議患者行常規MMC 維持期膀胱灌注治療，隨訪時間至完成第1 次膀胱鏡復查。HIVEC 治療過程由BR-TRG-Ⅱ型體腔熱灌注治療儀完成。于HIVEC開始時，先排空管路內氣泡，再以灌注流量50 mL/min 常規充盈膀胱至患者主觀感受有尿意即初次排尿感（first desire，FD），然后開啟循環，分別于不同灌注流量（100，150，200，250 mL/min）記錄患者膀胱內液體充盈量及患者尿頻尿急的主觀感受。術后密切隨訪，按計劃復查膀胱鏡明確復發及膀胱內粘膜情況。膀胱灌注容量的測量采用遼寧漢德科技有限公司生產的HD3 膀胱測容儀，測量誤差±15 mL，掃描完成后當橙色圓心和十字圓心重合時表示掃描結果有效。

1.3 統計學方法采用SPSS 19.0 軟件進行分析，計量數據符合正態分布，用（）表示，兩組比較采用t檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 灌注流量與膀胱內充盈量的情況與比較在HIVEC期間，保持手術床上緣平面與液袋下緣平面高度差約32 cm，先采用灌注流速流量為50 mL/min時，排出管內空氣后，完全夾閉回流管道，當患者出現FD，測定此刻膀胱內的容量為初始充盈量。解除夾閉，將灌注流量調高至100 mL/min 建立熱灌注循環，全部患者均可耐受，膀胱內充盈量則快速減少。維持此灌注流量5 min后，加快灌注流量至150 mL/min，全部患者均可耐受，膀胱內充盈量開始有所增加并維持穩定，5 min 后再將灌注流量調整至200 mL/min 時，有少部分患者因尿急感而無法耐受，而可耐受患者的膀胱內充盈量較前繼續增加并保持穩定。繼續將這部分患者的灌注流量升高至250 mL/min，膀胱內充盈量較前明顯增加，患者自主感覺膀胱區發熱感明顯增強，但因尿急感不耐受患者也增多，此時導尿管進口端壓力較高，繼續增加膀胱灌注流量有可能導致患者不適感加重，遂放棄繼續增加灌注流量。因灌注流量150 mL/min 為目前各中心采用最多的灌注流速且入組患者均耐受較好，所以作為對照組與各流量比較，見表1。

表1 灌注流量與膀胱內充盈量的情況與比較Tab.1 The perfusion and capacity of bladder ±s

表1 灌注流量與膀胱內充盈量的情況與比較Tab.1 The perfusion and capacity of bladder ±s

灌注流量50 mL/min 初始灌注100 mL/min 循環150 mL/min 循環200 mL/min 循環250 mL/min 循環次數74 74 74 63 37膀胱內充盈量（mL）134.34±26.418 3.09±6.273 14.01±10.756 46.30±11.029 116.59±25.229 P 值＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05

2.2 不良反應膀胱熱灌注治療過程中及治療過程后患者一般情況良好，本組16例患者中，有4例術后出現尿頻尿急，未行臨床干預自行緩解。1例接受過4 次灌注流量250 mL/min 的患者，完成灌注后2 周突然出現晨起排尿費力伴一過性淡紅色無痛性肉眼血尿及少量血塊，當天行膀胱鏡檢查發現膀胱頸口9 點至3 點鐘處有呈突起的潮紅黏膜，表面質脆，大小約2.0 cm × 1.5 cm，考慮為膀胱黏膜損傷，予以對癥治療1 周后癥狀消失。全部入組患者于電切術后3 個月復查膀胱鏡時，未發現復發，膀胱內黏膜光滑無異常。

3 討論

絕大部分腫瘤位于黏膜層或者黏膜下層，由于膀胱黏膜的多層屏障結構，導致藥物實際滲透性不佳，無法完全浸潤腫瘤細胞［6］。有研究［7］報道，采用MMC 進行膀胱灌注治療，藥物濃度從尿中檢測出的120 μg/mL，下降至尿路上皮內的5.6 μg/g，而肌層內濃度僅為0.9 μg/g，藥物濃度降低100 余倍，極大減弱了藥物療效。

腫瘤熱療學是由COLOMBO 等［8］提出，其研究表明正常的組織細胞可以在47 ℃的高溫條件下持續耐受1 h，而腫瘤細胞只能耐受43 ℃持續1 h。HIVEC是在此理論基礎上進行膀胱灌注化療時，將化療藥物升溫至設定溫度，使化療藥物在與膀胱組織細胞發生作用時處于相對較高的溫度，通過熱能提高化療藥物的熱動力學效應，從而增強化療藥物的灌注療效［9］。同時，熱療本身可以短暫破壞膀胱黏膜層表面隔水的氨基葡聚糖（GAG）［10］、破壞黏膜層致密的細胞結構［11］、加大黏膜層細胞之間的間隙［12］，以上均顯著加強了灌注化療藥物的滲透性。此外，高溫還可以導致腫瘤細胞膜及腫瘤血管通透性發生變化、激活熱休克蛋白誘發自身免疫系統產生抗腫瘤效應、干擾腫瘤細胞的代謝而激活溶酶體直接殺死S 期和M 期細胞，而化療藥物主要作用于代謝活躍的M 期細胞，由此，熱療聯合化療可以產生明顯的協同效應［13］。HIVEC的治療作用已經得到歐洲泌尿外科指南的推薦以及國內專家組的認可［5，14］。

研究［6］表明，普通膀胱灌注下，MMC 的滲透距離為500 μm，而舒展的膀胱黏膜厚度約200 μm，那么在灌注時，保持膀胱的充盈狀態，可以有效增加灌注藥物的療效。值得注意的是，現階段HIVEC尚處于探索階段，國內目前進行膀胱熱灌注治療最常用的設備是廣州保瑞BR-TRG-Ⅰ型或Ⅱ型體腔熱灌注系統，療效確切，溫控準確，已被多篇文獻［15］證實。該系統通過熱傳導原理將入體液體進行加熱，同時在灌注過程中，不斷循環的液體流動產生的剪切力可直接導致腫瘤細胞脫落死亡，沖刷組織導致腫瘤細胞發生失巢凋亡［16-17］。但關于灌注時流量與膀胱充盈程度的關系仍缺乏相關研究，已發表的膀胱熱灌注常用的灌注流量有150、200、300 mL/min，本研究結合本中心的臨床資料，對此問題進行探討。

首先，筆者將手術床上緣與液袋下緣的高度差固定為32 cm，建立循環前用流量50 mL/min 將膀胱逐漸灌注至患者出現FD 再采用灌注流量100 mL/min 進行灌注循環，維持約5 min，使患者充分適應熱灌注循環狀態及周圍環境，消除其緊張情緒，此時膀胱內灌注量從初始狀態快速下降至空虛狀態，依次分別調整至150，200 mL/min 時，膀胱內灌注量較前有所上升，但仍無法完全充盈膀胱。通過關閉回流段管夾或調節回流段調節閥，來減小回流流量，將膀胱內灌注量重新調整至初始灌注量，并采用灌注流量200 mL/min 時，膀胱可長時間處于充盈狀態，但有少部分患者無法耐受。形成上述現象的原因筆者考慮可能有以下幾點：（1）普通體腔熱灌注機的回流動力之一來源于膀胱內液體平面與藥袋內液體平面的高度差所產生的虹吸效應，高度差越大，虹吸效應越強。灌注時，膀胱進液是靠蠕動泵的動力產生的灌注流量，灌注流量大于回流流量時，則膀胱灌注量增加，當灌注流量與回流流量相同時，可維持膀胱內一定的充盈量。（2）正常情況下，膀胱是一個基底部被筋膜與韌帶系縛的塌陷的囊，從空虛到充盈狀態，膀胱壓力不會隨之升高，僅在充盈末期，黏彈性處于極限時，膀胱壓力才開始有所變化。但膀胱內的快速灌注會誘發膀胱逼尿肌無抑制性收縮，減低膀胱順應性，導致膀胱內壓力升高。本研究在初始膀胱灌注時，選定膀胱灌注流量為50 mL/min，接近生理灌注流量，在患者達到初次排尿感時，盡可能最大限度的充盈膀胱，但此流量無法保證入體溫度恒定。在開始灌注后，隨著灌注流量增加，膀胱隨應性降低，逼尿肌無抑制性收縮發生率增高，有效膀胱容量縮小，并且在溫度、藥物、患者情緒甚至膀胱內術后殘留物的綜合作用下，導致部分患者無法耐受≥200 mL/min 的灌注流量。在采用單根18 號乳膠導尿管進行體外灌注的試驗中，發現流量100 mL/min 時，導尿管進水口壓力12 Kpa，噴出水滴最大高度為4 cm；流量150 mL/min 時，導尿管進水口壓力37 Kpa，噴出水滴最大高度為16 cm；流量200 mL/min時，導尿管進水口壓力60 Kpa，噴出水滴最大高度為36 cm；流量250 mL/min時，導尿管進水口壓力86 Kpa，噴出水滴最大高度為70 cm（常溫常壓條件下，1 Kpa=10.2 cmH2O），而此時進水口壓力很大，進水口接頭有脫離風險，再考慮膀胱壓力大于逼尿肌漏尿點壓（detrusor leak point pressure，DLPP）40 cmH2O時，會造成膀胱內液體向輸尿管返流引起上泌尿系積液進而損害腎功能的可能，所以不建議灌注流量超過200 mL/min。（3）膀胱感覺為主觀感受，它受灌注的流量、灌注液溫度、周圍環境、患者對檢查關注的程度影響，因此膀胱感覺的準確判斷很困難，通常FD較有臨床意義［18］。正常膀胱的FD出現在膀胱內灌注量約150～200 mL，但在HIVEC時，因受多種因素的影響，膀胱內灌注量＜150 mL 時即可出現FD。所以，在HIVEC 時，應實時根據患者的情況及時調整灌注流量及膀胱內灌注量。

在臨床操作中，為保證HIVEC 治療過程平穩，可采取灌注前向患者耐心宣教，建立信任，消除其緊張情緒。降低灌注時手術床高度，減少虹吸效應，并且每隔10 min 間斷夾閉出水管道，使膀胱反復達到充盈狀態，保證灌注藥液在膀胱內各處黏膜的分布。此外，硅膠導尿管在材料的順應性、組織相容性、管內進出口的直徑均優于普通乳膠導尿管，材料相對透明，便于觀察，但無論選擇何種材質導尿管，小于F18 號均是不推薦的。筆者注意到一種專門針對膀胱熱灌注而設計研發的新型熱灌注系統已經申請專利并于近期可應用于臨床［19］，其將質軟的加藥袋改良為不隨壓力變化而改變體積的質硬的加藥罐，自動排空管道內空氣后建立密閉的循環通路，通過蠕動泵提供動力，可維持膀胱內與加藥罐內的壓力相同，從而監測膀胱內的壓力變化，控制并恒定保持膀胱內的灌注容量，進而使HIVEC 過程更加平穩安全。