血塞通注射液聯合依達拉奉對老年急性腦梗死的臨床療效及對血流動力學的影響

張應魏 容瓊文 貝寧 陳元椿

(1海南省干部療養院(海南省老年病醫院)內科，海南 海口 571100；2海南醫學院第一附屬醫院神經內科)

急性腦梗死(ACI)是中老年人常見病和多發病，近年來ACI發病率、死亡率及病殘率均逐年增加〔1〕，流行病學調查顯示我國住院ACI患者發病后1、3、12個月病死率分別為3.30%～5.20%、9.00%～9.60%、11.40%～15.40%，發病后3、12個月殘疾率為34.50%～37.10%、33.40%～44.60%〔2，3〕。ACI極大程度損傷腦組織神經功能，降低患者自理能力及生活質量，給社會和家庭帶來沉重醫療負擔。積極的治療可減輕神經損傷程度，改善患者預后，藥物治療是目前ACI主要治療手段，包括溶栓、擴張血管、清除氧自由基等藥物。血塞通是我國治療ACI常用的藥物，與西醫藥物相比具有更高的安全性，在輔助治療ACI方面療效值得肯定〔4〕。依達拉奉是高氧自由基清除劑，用于緩解ACI發生后氧自由基堆積導致的神經損傷〔5〕。目前血塞通聯合依達拉奉對ACI患者血流動力學影響的報道較為少見，血塞通與依達拉奉聯合治療是否能改善老年患者腦血流灌注使患者受益尚值得探討。本研究設計前瞻性隨機對照試驗，觀察血塞通聯合依達拉奉對老年ACI的療效及對血流動力學的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 納入標準：①均符合1995年第四屆全國腦血管病學術會議頒布的各類腦血管病的診斷標準〔6〕，并經顱腦CT或磁共振成像(MRI)證實；②首次診斷ACI；③入組前未接受抗凝、溶栓、抗纖等治療；④依從性良好；⑤知情同意本研究。排除標準：①出血性腦血管疾病或伴其他顱內疾病；②嚴重系統性疾病；③合并肝、肺、腎等重要臟器功能障礙；④合并惡性腫瘤、免疫性疾病；⑤對本研究過敏或存在禁忌證；⑥依從性差，中途退出本研究者。選擇2018年1月至2019年1月海南省老年病醫院院神經內科收治的130例ACI患者，患者入院后均采集病史、進行神經內科專科體格檢查，積極完善實驗室和影像相關檢查，根據CT/MRI結果確定梗死部位、大小，采用美國國立衛生研究院腦卒中量表(NIHSS)進行神經功能缺損程度評估。將患者隨機分為兩組各65例，觀察組男38例，女27例，年齡65～78歲，平均(69.51±5.72)歲；發病至就診時間0.1～6.0 h，平均(4.20±1.75)h；梗死部位：額葉9例，額顳葉7例，頂枕葉15例，基底節區25例，腦干9例；病變大小：大梗死(直徑>310 cm并累及2個腦解剖部位)18例，小梗死(直徑115～310 mm)26例，腔隙性梗死(直徑<115 mm)21例；NIHSS評分7～21分，平均(15.02±4.42)分。對照組男37例，女28例，年齡63～79歲，平均(70.31±5.88)歲；發病至就診時間0.2～7.0 h，平均(4.31±1.63)h；梗死部位：額葉10例，額顳葉9例，頂枕葉13例，基底節區27例，腦干6例；病變大小：大梗死15例，小梗死29例，腔隙性梗死21例；NIHSS評分7～25分，平均(15.05±4.09)分。兩組基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，本研究已經獲得醫院倫理會批準，患者均知情同意簽署同意書。

1.2方法 患者入院后均采取抗血小板聚集、降糖、降壓、預防腦水腫、營養神經、糾正電解質紊亂等常規治療。對照組靜脈滴注依達拉奉注射液(南京先聲東元制藥有限公司，國藥準字H20031342)30 mg+0.9%氯化鈉注射液100 ml，2次/d，連續治療2 w。觀察組在對照組基礎上，靜脈滴注血塞通注射液(黑龍江省珍寶島制藥有限公司，國藥準字Z23020787)400 mg+5%葡萄糖注射液250 ml，1次/d，連續治療2 w。

1.3觀察指標 ①療效評價〔6〕：痊愈：NIHSS評分減少90%～100%，殘疾程度0級；顯著進步：NIHSS評分減少46%～89%，病殘程度1～3級；進步：NIHSS評分減少18%～45%為進步；無效：NIHSS評分減少或增加<18%；惡化：NIHSS評分增加>18%或死亡。顯效率=(基本治愈例數+顯著進步例數)/總例數×100%；總有效率=(總例數-無效例數-惡化例數)×100%。②治療前后采用NIHSS從意識水平、視力、運動、感覺、語言等11項內容評定臨床神經功能缺損程度，NIHSS評分為0～42分，NIHSS評分<6分為輕度神經功能損傷；6分≤NIHSS<14分為中度神經功能損傷；NIHSS評分≥14分為重度神經功能損傷〔7〕。改良RANKIN量表(MRS)〔8〕評分評價患者殘疾程度，分為0～5共6個等級，0～1分為明顯殘疾，2分輕度殘疾，3分中度殘疾，4分重度殘疾，5分嚴重殘疾。改良Barthel指數(MBI)從入廁、吃飯、轉移、穿衣、上下樓梯等評價患者日常生活能力，得分0～100分，0～20分極度嚴重功能障礙，25～45分嚴重功能障礙，50～70分中度功能障礙，75～95分輕度功能障礙，100分生活自理〔9〕。③治療前后應用經顱彩色多普勒超聲檢測儀檢查頸總動脈及大腦中動脈收縮期峰值血流速度(PSV)、舒張期末血流速度(EDV)及血管搏動指數(PI)指標。采用全腦血管數字減影血管造影(DSA)檢查評估腦側支循環情況，并根據側支循環開放途徑進行分級〔10〕：1級，前交通動脈和后交通動脈側支循環形成，2級，眼動脈逆流、軟腦膜動脈側支循環形成，3級出現新生血管。④觀察兩組治療期間藥物相關并發癥發生情況。

1.4統計學分析 采用SPSS25.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗，秩和檢驗。

2 結 果

2.1兩組療效對比 觀察組顯效率〔51例(78.46%)，痊愈30例、顯著進步21例、進步8例、無效6例〕、總有效率〔59例(90.76%)〕均明顯高于對照組〔39例(60.00%)，痊愈23例，顯著進步16例、進步14例、無效12例，53例(81.54%)；χ2=5.200,P=0.023,χ2=6.104,P=0.013〕。

2.2兩組NIHSS、MRS、MBI評分對比 兩組治療前NIHSS、MRS、MBI評分均無統計學差異(P>0.05)，治療后兩組NIHSS評分、MRS評分均明顯下降(P<0.05)，MBI評分明顯增高(P<0.05)，觀察組治療后NIHSS評分、MRS評分明顯低于對照組(P<0.05)，MBI評分明顯高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后NIHSS、MRS、MBI評分比較分,n=65)

2.3兩組血流動力學對比 兩組治療前頸總動脈、大腦中動脈血流PSV、EDV、PI對比差異無統計學意義(均P>0.05)，治療后兩組頸總動脈、大腦中動脈血流PSV、EDV明顯增加，PI明顯降低(均P<0.05)，觀察組治療后頸總動脈、大腦中動脈血流PSV、EDV明顯高于對照組，PI明顯低于對照組(均P<0.05)，見表2。

表2 兩組頸總動脈、大腦中動脈血流指標對比

2.4兩組腦側支循環分級對比 兩組治療前腦側支循環分級對比差異無統計學意義(P>0.05)，觀察組治療后腦側支循環分級2、3級占76.92%，對照組占60.00%，兩組治療后腦側支循環分級差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后腦側支循環分級對比〔n(%),n=65〕

2.5并發癥 兩組治療期間均未出現1例肝腎功能損害，觀察組出現1例噯氣、1例頭暈，對照組3例惡心，2例頭暈，兩組藥物相關并發癥發生率比較差異無統計學意義(3.08% vs 7.69%，χ2=1.359，P>0.05)。

3 討 論

ACI是腦組織血液供應異常導致的腦缺血性疾病，起病急、病情發展迅速，若不及時治療可遺留永久性的神經損傷和功能障礙。動脈粥樣硬化是ACI發病的主要因素之一，動脈粥樣硬化導致腦血管狹窄或閉塞、低血流動力學和微栓子清除障礙〔11〕，最終導致ACI的發生。ACI后大量超氧化物自由基的產生是造成神經損傷的主要原因之一，氧自由基損傷神經細胞、細胞膜，影響大腦神經元活性，且作為炎癥反應啟動因子，可促進炎癥因子釋放，加重炎癥反應損傷〔12〕。早期靜脈溶栓，疏通血管，改善大腦血流動力學，恢復腦組織供血可達到治療效果。因此ACI治療重點應當以血管再通、清除自由基保護神經為主。

依達拉奉是一種以過氧自由基靶向的低分子抗氧化劑，可阻斷氧自由基介導的腦損傷，抑制ACI發生再灌注時所引起的腦水腫，抑制遲發性神經元壞死，增強缺血神經元存活能力，為腦細胞恢復及血流再通爭取時間〔13〕。依達拉奉具有較強親脂性和親水性，且分子量小可穿過血-腦脊液屏障，確保藥物顱腦內治療濃度，有效清除水溶性和脂質過氧化自由基，抑制脂質氧化〔14〕，且對纖維蛋白、血小板無明顯影響不增加梗死后出血風險。腦梗死屬中醫“中風”范疇，乃氣滯血瘀、脈絡痹阻導致。血塞通注射液是中成藥制劑，具有活血化瘀、疏通經絡之功效，在腦血管疾病中有廣泛應用。血塞通主要成分為人參屬植物三七提取物三七總皂苷，活血祛瘀、鎮痛通絡，現代藥理研究顯示三七總皂苷具有擴張血管、促進血液循環、緩解腦水腫、抑制血栓形成等作用，保護腦缺血導致的遲發性損傷神經元〔15〕。本研究結果提示聯合血塞通和依達拉奉更能提高老年ACI患者臨床治療效果，保護受損神經，減少大腦組織缺血缺氧帶來的神經損傷、殘疾和生活能力的下降。一項納入了8項臨床隨機對照組研究顯示血塞通聯合依達拉奉可明顯提高ACI治療療效和患者日常生活能力〔16〕。

ACI發生后血流動力學異常，與腦水腫、顱內壓升高引起機械壓迫等有關，其次與ACI發生后血管內皮損傷，氧自由基、大量炎性因子釋放導致腦血管痙攣有關〔17，18〕。本研究ACI患者腦血流動力學特征表現為腦灌注不足，頸總動脈、大腦中動脈血流PSV、EDV降低，PI增加，血流動力學不穩定不利于腦缺血區半暗帶拯救和側支循環的建立，也不利于腦水腫吸收和代謝產物的排泄〔19〕。氧化應激與ACI發生和進展有著密切的關系，自由基、過氧化物激活，擴大氧化應激反應直接導致腦組織缺血缺氧和再灌注損傷。依達拉奉可高效清除自由基，具有較強抗氧化能力，現有研究表明依達拉奉可有效降低髓過氧化物酶、脂質過氧化物、丙二醛水平，增加超氧化物歧化酶血漿濃度，恢復氧化/抗氧化機制平衡〔20〕，進而減輕腦組織水腫和血管內皮損傷，保護腦組織，改善大腦血流動力學〔21〕。動物研究也證實依達拉奉通過清除氧自由基，調節腦血管系統功能，達到恢復局部腦組織血流目的〔22〕。本研究結果驗證了依達拉奉在改善ACI患者血流動力學方面的作用。血塞通中主要成分三七總皂甙具有夠抑制血小板聚集，改善血液高凝狀態，促使血液循環，提高腦血管流量、優化血流動力學的作用。趙冬梅等〔23〕觀察血塞通可改善老年偏頭痛患者大腦血流動力學參數，進行緩解患者臨床癥狀，古劍鋒等〔24〕報道指出血塞通可降低腹腔鏡胃癌根治術患者血液黏滯度，改善血流動力學，降低下肢靜脈血栓的形成。葉冬英等〔25〕對高壓氧治療的腦梗死患者增加血塞通治療，患者用藥后血液黏滯度明顯降低，神經恢復優于未使用血塞通治療患者。本研究結果提示血塞通聯合依達拉奉更有助于老年ACI患者腦血流動力學的改善和側支循環的建立，進而有助于改善患者預后。