炎癥性腸病是一個需要終身管理的疾病

潘鋒

炎癥性腸病（IBD）與普通腸炎不同，是一種病因和發病機制尚不明確的慢性非特異性腸道炎癥性疾病。在5月19日線上舉行的“世界炎癥性腸病日健康公益講座”上，中華醫學會消化病學分會副主任委員、空軍軍醫大學西京消化病醫院副院長吳開春教授說，IBD目前尚無根治手段且有終生復發傾向，作為一種慢性病，IBD一經確診大部分患者需要長期治療，IBD治療的目標是通過加強對疾病的長期管理，防治并發癥，改善患者生活質量。每年5月19日的“世界炎癥性腸病日”由歐洲克羅恩病與潰瘍性結腸炎協會（EFCCA）組織和來自五大洲超過50個國家的患者組織共同發起，旨在提高患者、家屬、醫務人員以及全社會對IBD的認識和了解，共同關注IBD，支持IBD，幫助IBD。通過增加公眾對IBD的認識，改善IBD患者就醫、工作和生活環境，使患者能夠得到更好的治療和管理。

發病率不斷增高

吳開春教授首先介紹說，IBD是一種主要累及消化系統的慢性炎癥性腸道疾病，其中包括克羅恩病和潰瘍性結腸炎。IBD原來一直被認為是西方發達國家獨有的消化系統疾病，現在IBD已發展成為一個全球性疾病，全球有超過1000萬人患有克羅恩病和潰瘍性結腸炎。近30年來，隨著亞洲、南美洲和中東等欠發達國家和地區的工業化和城市化進程加快，IBD在這些國家和地區的發病率明顯增高。

2019年10月發表的一項研究分析了韓國首爾地區近30年IBD的流行病學趨勢，研究納入了1986～2015年韓國首爾確診的1431例IBD患者。研究結果顯示，1986～1990年，校正后的克羅恩病平均年發病率為0.06/10萬，潰瘍性結腸炎平均年發病率為0.29/10萬;2011～2015年，校正后的克羅恩病平均年發病率為2.44/10萬，潰瘍性結腸炎平均年發病率為5.82/10萬;1986～1995年，IBD發病率平均每年增加12.3%，1996～2005年平均每年增加12.3%，2006～2015年平均每年增加3.3%，提示過去30年韓國IBD的發病率持續上升。

吳開春教授說，在過去的10～20年中國IBD發病率和患病率同樣呈逐漸增長的趨勢，其中潰瘍性結腸炎明顯高于克羅恩病。與北美和西歐國家相比中國IBD發病率僅約為這些國家的六分之一，來自廣東和黑龍江的數據顯示我國IBD發病率為2/10萬～3/10萬，但從增長的趨勢來看中國IBD發病率正在快速增長，與過去相比增長了10～30倍，加上中國巨大的人口基數，因此IBD病例總數是很大的。由于IBD是一個慢性疾病甚至是終身性疾病，導致患者人數不斷累積，發病率越高，患病率越高。目前我國還沒有IBD完整的流行病學調查數據和資料，根據部分醫院和機構的調查近年來我國IBD發病率和患病率呈上升趨勢。同時，我國IBD發病存在一定的地區性差異，沿海發達地區或經濟水平較高的城市的IBD發病率更高，北方以潰瘍性結腸炎為主，南方克羅恩病相對多一些。

吳開春教授介紹，根據2014年中國疾病預防控制中心數據統計，我國2005～2014年IBD總病例數約為35萬人，另有據不完全統計顯示我國現有IBD患者30～50萬人，國際上發表的研究文獻推測到2025年中國IBD患者可能將增長達到150萬人，如此龐大的患者群體將給國家、社會、家庭帶來沉重的疾病負擔。IBD大部分為青少年起病，20多歲的年輕人發病率最高，IBD病程長、并發癥多、致殘風險高、需要長期服藥治療。因此對IBD年輕患者來說其一生都會受到影響，包括上學、就業、工作、婚姻等。盡管作為終身性疾病IBD對患者生存期沒有太大影響，但患者需要頻繁就醫，在花費大量金錢和精力的同時造成生活質量下降甚至很差，巨大的疾病負擔給IBD治療、預防和管理提出了極大的挑戰。

病因不清 ?診斷困難

吳開春教授介紹，IBD的病因和發病機制尚未完全明確，目前認為是由遺傳、感染、免疫、腸道菌群失衡、環境及飲食改變等相互作用所致。有研究推測可能是飲食結構和環境的改變導致腸道微生態改變，引起腸道異常免疫反應，飲食結構、生活環境、成長過程中抗生素的使用、營養狀況等都會影響青少年機體免疫系統成熟的過程。此外，在機體免疫系統成熟過程中如果接觸的抗原有限、不完善，再加上一定的遺傳背景就會導致機體免疫系統改變。在不成熟的免疫系統下當青少年成長過程中接觸了某些食物、細菌、病毒、寄生蟲、微生物等后，免疫系統可能就無法很好地識別、處理這些抗原，引發腸道免疫系統發生紊亂，從而導致發生腸道長時間持續的炎癥并引起IBD。

2019年12月，發表于Gut雜志的一項研究采用大規模蛋白質組學研究方法，描述了潰瘍性結腸炎患者結腸黏液屏障的組成及其變化。研究發現，活動性潰瘍性結腸炎患者中，包括黏蛋白M潰瘍性結腸炎2在內的黏液主要結構性成分顯著減少，即使在非炎癥腸段中也減少。潰瘍性結腸炎炎癥活動期間結腸黏膜杯狀細胞數量減少，而且杯狀細胞對微生物攻擊的分泌反應也減弱。此外，在30%的潰瘍性結腸炎患者中觀察到黏液層的滲透性異常。通過蛋白質組學分析滲透性變化的黏液發現SLC26A3膜陰離子交換劑減少，該蛋白可提供結腸黏蛋白屏障形成所需的碳酸氫根。這項研究發現，活動性潰瘍性結腸炎患者結腸黏液中的核心蛋白成分減少，這種黏液成分的改變與黏膜杯狀細胞面對微生物攻擊的分泌反應減弱有關，但與局部是否有炎癥發生無關。上述研究提示結腸黏液異常，可能參與了潰瘍性結腸炎的潛在發病機制。

吳開春教授介紹說，現在無論是CD還是UC均缺乏診斷金標準，主要結合臨床表現、實驗室檢查、影像學檢查、內鏡和組織病理學結果進行綜合分析，在排除感染性和其他非感染性結腸炎的基礎上作出IBD診斷。目前臨床上對IBD復雜病例的診斷比較困難，誤診漏診誤治并不少見。因此，當患者出現反復的腹痛腹瀉時需要提高警惕并及時就醫，如果一個人特別是年輕人長時間腹瀉并且通過休息和簡單的治療無效，排泄物有膿血就要考慮是否有IBD的問題，同時需要注意與痔瘡、腫瘤等的鑒別診斷，通過腸鏡檢查可以盡快獲得正確診斷。

此外，克羅恩病與腸結核之間因各種臨床表現上具有很強的相似性，使得這兩種疾病的鑒別診斷成為一個非常具有挑戰性的問題。而隨著生物制劑越來越多地用于治療克羅恩病，正確診斷克羅恩病的重要性更是凸顯，因為如果腸結核被誤診為克羅恩病可能會引起致命的結果。2019年3月，發表于American Journal of Gastroenterology雜志的我國一項多中心、前瞻性研究介紹，我國學者建立了一種新的診斷預測模型，該診斷模型有價值的參數包括年齡、橫向潰瘍、直腸受累、小腸跳躍性病變、影像學特征等，該模型可以最大限度地減少腸結核誤診為克羅恩病，特別適合在中國等結核病高發地區使用。隨著人們對IBD認識深入和診斷方法的不斷進步，如IBD內鏡表現的分級，CTE/MRE、血清學和糞便標志物等的應用，中國IBD的診斷率有所增加特別是克羅恩病的診斷正確率明顯提高，另外多組學、基因組學、腸道菌群分析等新技術的應用也有助提高IBD診斷的準確率。

尚無根治手段

吳開春教授說，IBD的治療目標在于誘導并維持臨床緩解以及黏膜愈合，防治并發癥，改善患者生活質量，IBD作為一種慢性疾病其病因和發病機制尚不清楚，目前也沒有能夠根治的治療手段，需加強對患者的長期管理。目前IBD的治療主要是抑制腸道炎癥，而免疫系統是一個網絡，使用藥物抑制免疫系統會帶來一系列不良反應，如臨床上常用的激素，雖然作用效果好但并不適合長期使用，這就是目前臨床IBD治療的難點，即在控制炎癥過程中要特別注意藥物的不良反應及并發癥。生物制劑的出現的確改變了很多患者的疾病結局，在疾病早期使用生物制劑能夠減少并發癥發生。但由于IBD的發病機制不明，生物制劑并非對所有人都有效且還存在繼發性失效的可能，如抗-TNF生物制劑的出現給IBD治療帶來了革命性的進展，但過去10年的研究發現，30%～50%的IBD患者對抗-TNF治療沒有反應，說明還需更多新的IBD治療方法。在安全性方面，生物制劑在使用的過程中有增加感染、引起腫瘤等風險，需密切關注其不良反應及風險。

吳開春教授舉例介紹說，維多珠單抗是一種人源化的單克隆抗體，可以與淋巴細胞表面的整合素α4β7結合，阻止淋巴細胞從淋巴管和小靜脈進入腸道組織從而減輕炎癥。2019年1月的發表的一項研究結果顯示，對于克羅恩病和潰瘍性結腸炎的主要癥狀，如便血、腹瀉、腹痛等使用維多珠單抗治療，早在第2周就可以觀察到癥狀顯著改善并可持續到前6周，特別是對于之前從未接受過抗-TNF藥物治療的患者改善率更高。該研究結果有助于確定使用維多珠單抗治療IBD的最佳時機，支持維多珠單抗作為一線生物制劑使用。

吳開春教授介紹，2019年2月Gastroenterology雜志發表了美國胃腸病協會（AGA）關于輕-中度潰瘍性結腸炎的治療指南，主要推薦意見如下：一、對于廣泛性輕-中度潰瘍性結腸炎患者，需應用標準劑量美沙拉嗪（2～3 g/d）或重氮鍵結合5-氨基水楊酸鹽（5-ASA）（包括巴柳氮和奧沙拉嗪）治療，而不是應用低劑量美沙拉嗪、柳氮磺胺吡啶或不治療;二、對于廣泛性或左側輕-中度潰瘍性結腸炎患者，在口服5-ASA基礎上添加直腸美沙拉嗪給藥;三、對于應用標準劑量美沙拉嗪或重氮鍵結合5-ASA治療反應不佳的輕-中度潰瘍性結腸炎患者，或疾病活動程度中等的患者應用大劑量美沙拉嗪（>3 g/d）直腸給藥;四、對于口服美沙拉嗪治療的輕-中度潰瘍性結腸炎患者，應用每日1次劑量而不是每日多次給藥;五、對于輕-中度潰瘍性結腸炎患者，應用標準劑量口服美沙拉嗪或重氮鍵結合5-ASA，而不是布地奈德MMX或控制性回腸釋放布地奈德誘導緩解;六、對于輕-中度潰瘍性直腸乙狀結腸炎或直腸炎患者，應用美沙拉嗪灌腸或栓劑而不是口服美沙拉嗪;七、對于選擇直腸給藥治療而非口服藥物治療的輕-中度潰瘍性直腸乙狀結腸炎患者，應用美沙拉嗪灌腸而不是直腸糖皮質激素;八、對于選擇直腸治療而非口服藥物治療的輕-中度潰瘍性直腸炎患者，應用美沙拉嗪栓劑;九、對于接受直腸給藥治療的輕-中度潰瘍性直腸乙狀結腸炎或直腸炎患者，如果對美沙拉嗪栓劑不耐受或耐藥，應用直腸皮質類固醇治療而不是不采用任何治療措施來誘導緩解;十、對于口服或直腸應用5-ASA治療耐藥的輕-中度潰瘍性結腸炎患者，不論疾病程度如何添加口服潑尼松或布地奈德MMX中的一種;十一、對于輕-中度潰瘍性結腸炎患者，不推薦使用益生菌;十二、對于接受5-ASA治療的輕-中度潰瘍性結腸炎患者，不推薦使用姜黃素;十三、對于不存在艱難梭菌感染的輕-中度潰瘍性結腸炎患者，僅在臨床試驗中進行糞菌移植。

建立IBD慢病管理體系

吳開春教授說，近年來我國在IBD發病機制探索、藥物療效等方面取得了長足的進步，但IBD是一個慢性炎癥損害過程，目前仍然還是一個不能完全治愈的疾病。IBD病程長、癥狀重、病情復雜，患者需要頻繁就醫和長期治療。隨著中青年IBD患者的不斷增多，這一群體的學業、婚戀、家庭、工作、社交和日常生活常被嚴重困擾，需要更多的社會力量來共同關注IBD患者的需求，通過建立有效的IBD慢病管理體系，以緩解疾病給患者帶來的身心痛苦和經濟壓力。

吳開春教授說，IBD作為一個慢性疾病和終身疾病，需要對患者進行長期規范化診療管理。我國很早就成立了中華醫學會消化病分會IBD學組，學組做為國內外同行相互學習交流的平臺促進了IBD診療水平的提高。高水平的IBD規范化診療只有內科醫生是不夠的，必須有多學科協作，近年來在學組下分別建立了分支亞組，包括病理俱樂部、外科俱樂部、兒科俱樂部、內鏡俱樂部等。學組相繼制定和出臺了多個IBD診治規范或專家共識指南，加強了指南共識的普及推廣和宣傳，在全國認定了一批IBD區域中心;學組建立了IBD質控中心，通過質控中心來督促、評價、評估我國不同地區不同醫院的IBD規范化診治水平;帶動全國了IBD診斷、治療、管理水平的提高。我國地域遼闊、人口眾多，醫療衛生條件和診療水平地區差異較大，健康知識普及的程度參差不齊，今后要繼續通過建立不同層級的IBD中心，進行多層次多渠道的基層醫生培訓和科學普及，讓更多的醫生正確認識IBD，提高公眾對疾病的認知。

吳開春教授強調，作為終身性疾病IBD患者教育和健康管理是IBD治療中非常重要的一個組成部分，IBD強調個體化治療，建議患者通過各類活動和患者組織了解疾病，學習疾病相關知識，多和其他病友交流溝通。患者及家屬的積極配合是IBD診治成功的關鍵，患者自身的信心以及定期的隨診非常重要，患者具備良好的依從性是獲得有效指導的保證，建議患者盡量按照醫生的醫囑進行服藥，不能擅自停藥。同時長期的健康管理必不可少，患者需要注意生活和飲食管理，保持良好的心態，積極樂觀地面對疾病。IBD患者及家屬應該樹立“IBD是一種慢性疾病應該堅持治療”的觀念，這對于預防IBD疾病復發十分關鍵。在過去的2019年中IBD領域發表了國內外一系列優秀的基礎和臨床研究，特別是一些新藥的臨床試驗結果給IBD治療帶來了新的希望，期待有更多更好的研究成果可用于IBD的精準診斷和個體化治療，為提高療效和改善患者結局作出貢獻。

專家簡介

吳開春，教授、博士生導師、主任醫師，現任空軍軍醫大學西京消化病醫院副院長。任世界胃腸病組織（WGO）常務理事、亞太消化學會（APAGE）理事、中華醫學會消化病學分會副主任委員、全軍消化專業委員會主任委員、陜西省消化病學分會主任委員。“國家杰出青年基金”獲得者，獲國家科技進步獎一等獎和創新群體獎各1項。