組蛋白H1的研究進展

馬佳琦 劉鵬

摘要：核小體是染色質的基本結構單位，DNA纏繞在組蛋白八聚體外側形成核小體。核小體的串珠結構在組蛋白H1的存在下形成緊密的30 nm染色質纖維。多種H1亞型的存在及其不同翻譯后修飾揭示組蛋白H1功能的復雜性。本文綜述了組蛋白H1的生物學功能，H1在表觀修飾、基因轉錄和DNA復制方面的調控機制，并概括了H1翻譯后修飾及其功能調控的研究進展，為H1的研究工作提供了參考。

關鍵詞：組蛋白H1;表觀遺傳修飾;基因轉錄;翻譯后修飾

中圖分類號： Q811.4文獻標志碼： A文章編號：1002-1302（2020）13-0034-07

收稿日期：2020-01-20

基金項目：國家科技重大專項轉基因生物新品種培育（編號：2018ZX08020003-003）。

作者簡介：馬佳琦（1995—），女，江蘇靖江人，碩士研究生，主要從事表觀遺傳研究。E-mail：812730438@qq.com。

通信作者：劉鵬，博士，助理研究員，主要從事表觀遺傳研究。E-mail：pengliu@yzu.edu.cn。染色質是真核生物遺傳物質的載體。核小體是染色質的基本結構單位，由組蛋白和DNA構成。組蛋白是染色質的基本結構蛋白，分別為H1、H2A、H2B、H3、H4，其中H1是最早發現的組蛋白，其余4種為核心組蛋白。組蛋白H2A、H2B、H3、H4各2個分子形成組蛋白八聚體，約147 bp DNA以左旋超螺旋方式纏繞在組蛋白八聚體構成的核心結構外，形成核小體[1-3]。組蛋白H1不構成核小體，而是將DNA與核小體緊扣在一起。作為染色體的基本結構蛋白，組蛋白H1在表觀調控、基因轉錄、DNA復制、DNA損傷修復、染色體重塑等方面發揮重要作用。本文將重點介紹組蛋白H1主要生物學功能及其發生的翻譯后修飾。

1組蛋白H1變體

1.1動物中H1亞型

組蛋白H1有多個變體。在人和小鼠中已經鑒定出了11種變體，包括7種體細胞亞型H1.0、H1.1、H1.2、H1.3、H1.4、H1.5、H1X，3種睪丸特異性亞型H1t、H1T2、HILS1和1種卵母細胞特異性亞型H1oo[4-5]。體細胞中H1.1-H1.5的表達依賴于DNA復制，而H1.0和H1X不依賴于DNA復制并且可以在非增殖細胞中表達[6]。H1.0則主要富集在已分化的細胞中[7]。在兩棲動物和禽類生物中，H1.0（在鳥類中稱為H5）主要富集在高度濃縮的惰性染色質中。在鳥類等紅細胞中的H5變體與哺乳動物中組蛋白H1.0具有較高同源性，雞紅細胞中H5占總H1含量的60%[8]。果蠅的幼蟲和成體中最初只發現1個H1變體。而后，鑒定出1個具有較長的氨基端的H1變體，命名為dBigH1，主要在胚胎發育初期表達[9]。dBigH1由單個基因編碼，為研究組蛋白功能提供了便利。

1.2植物中H1亞型

目前，在擬南芥中僅鑒定出3個組蛋白H1亞型H1.1、H1.2、H1.3[10-12]。這3個組蛋白H1富集度都與H3K4me3負相關，但相比較組蛋白H1.1、H1.2，組蛋白H1.3與H3K4me3的負相關程度低于H1.1和H1.2。H3K4me3修飾水平越高，H1.3表達水平越高;而與H3K4me3修飾相反，H3K9me2修飾水平越高，H1.3表達水平越低[13]。組蛋白H1.1和H1.2有85%的序列同源性，而H1.3與H1.1和H1.2基因的同源性較低。H1.3在脫落酸誘導時表達[11，14]。

2組蛋白H1結構

組蛋白H1分子由1個中央球狀結構域（globular domain）和氨基端結構域（amino-terminal domain）、羧基端結構域（carboxy-terminal domain）構成。在不同物種中氨基端和羧基端結構域序列變化較大，中央球狀結構域序列在所有H1變體中是高度保守的，這個結構是H1與核小體結合必需的[15-17]。在低等真核四膜蟲中組蛋白H1只包含1個羧基端尾巴[18]。

3組蛋白H1的生物學功能

3.1H1與核心組蛋白表觀修飾

真核生物通過核心組蛋白的翻譯后修飾和DNA甲基化來動態調控表觀修飾水平。組蛋白H1在基因組中分布并不是均一的，其分布受基因組環境的影響。試驗表明，在活躍轉錄基因的啟動子區，當H3K4me3等激活性組蛋白修飾富集，則組蛋白H1水平驟減。在異染色質或非轉錄區H1富集程度增加，抑制性組蛋白修飾水平也會同時增加，如H3K9me和H3K27me。因此，組蛋白H1調控核心組蛋白的翻譯后修飾狀態[19-21]。

研究發現，H1富集度與核心組蛋白的低乙酰化修飾緊密相關。H1通過負調控組蛋白乙酰轉移酶抑制組蛋白乙酰化[22]。人類中p300/CBP相關因子（p300/CBP-associated factor，PCAF）具有乙酰轉移酶活性，組蛋白H1的羧基端結構域會阻礙PCAF與組蛋白H3接近，從而抑制組蛋白H3發生乙酰化修飾。在果蠅中，H1對于維持雌性生殖細胞的干細胞是必需的。通常H1抑制乙酰轉移酶MOF活性，MOF可特異識別乙酰化H4K16位點，當H1減少時H4K16ac水平增加，導致雌性生殖細胞干細胞過早分化[23]。此外，組蛋白去乙酰化酶也參與調控這一過程。人類中組蛋白去乙酰化酶Sirtuin 1可使H4K16、H3K9、H1K26位點發生去乙酰化，維持H1富集狀態，同時H3K79me2修飾水平降低[24]。

H1參與調控抑制轉座元件活性。在果蠅生殖細胞中，轉座元件在轉錄和翻譯后水平受piRNAs（PIWI-interacting RNAs）調控，piRNAs與PIWI蛋白結合形成復合物，伴隨H3K9發生甲基化，抑制轉座子轉錄。進一步發現PIWI蛋白和H1發生相互作用，并招募異染色質蛋白（heterochromatin protein 1，HP1），實現異染色質化。PIWI蛋白減少會導致轉座元件附近的H1含量減少，使轉座元件去抑制[25]。盡管這一過程需要H1、H3K9me和HP1共同參與，然而H1減少后，靶位點染色質開放程度增加，H3K9me3修飾在這些位點的富集度不變，另一方面HP1的缺失不影響H1分布[25]。

H1也會影響另一個組蛋白抑制標記H3K27me。體外試驗發現，當存在H1的寡聚核小體時，PRC2-EZH2（enhancer of zeste 2）復合體可使H3K27甲基化。這是由于H1和hPRC2復合物中的SUZ12、EED和AEBP2組分相互作用導致的[26]。人的H1.2優先結合發生H3K27me3修飾的核小體，同時H3K27me3也會增加H1.2水平[27]。因此，H1和H3K27me3修飾之間形成一個正反饋環，二者共同維持染色質沉默狀態[27]。

DNA甲基化也是真核生物中一個重要的表觀遺傳標志[28]。在哺乳動物和植物中均發現H1與DNA甲基化密切聯系。在擬南芥中H1敲減突變體不能正常發育，這與DNA低甲基化突變體表型相似[29]。在小鼠ES細胞中，H1減少顯著影響某些區域DNA甲基化水平，特別在印記基因H19和Meg3的印記控制區呈現低甲基化[12]。在H1敲減的ES細胞中H1水平得到恢復后，印記基因H19和Meg3的甲基化水平相應的提高，從而抑制其基因表達[20]。由此推測H1調控在特異位點發生的DNA甲基化。多個H1亞型直接與DNA甲基轉移酶DNMT1和DNMT3B相互作用，將DNA甲基轉移酶招募到印記控制區。此外H1還參與調控X染色體連鎖的Hox基因簇[30]。H1減少的小鼠ES細胞中細胞分化受到影響，是因為全能性基因Oct4的表達受到抑制[31]。小鼠ES細胞中H1敲減實驗表明H1促進調控區域發生DNA甲基化，尤其是在增強子區域[32]。H1調控DNA甲基化對疾病機理研究來說也是非常重要的。例如，在淋巴B細胞中，觀察到編碼H1的基因發生突變，阻止了H1與DNMT3B的相互作用[33]。

3.2H1與基因表達

不同組蛋白H1亞型調控特定基因表達水平的上調和下調。在早期研究中，Shen等證明H1調控四膜蟲中的特定基因的表達[18]。Hashimoto等在雞細胞中建立H1敲除細胞系，敲除了所有的6種H1亞型，發現多種基因的表達受到影響，主要是基因表達水平下調[34]。在果蠅中，H1基因RNAi材料中發現H1減少后影響異染色區的基因表達，H1也是維持轉座因子沉默所必需的[35]。Skoultchi等發現，在小鼠中，單個H1亞型的減少可以影響位置效應斑（position effect variegation）和基因表達[36]。在小鼠ES細胞中同時敲除3個H1亞型后，H1總含量降低50%，而只有極少數特異性基因上調或下調，證明H1精準調控基因表達[37]。Sancho等在T47D乳腺癌細胞系中，用shRNA（short hairpin RNA）技術分別靶向沉默H1.0、H1.2、H1.3、H1.4或H1.5亞型，發現特定H1亞型的減少會影響不同基因的表達[38]。這種方法能夠快速沉默單個H1亞型，避免了由于常規基因敲除引起的劑量補償效應;然而，在shRNA沉默材料中可能存在低水平的目標蛋白[38]。

組蛋白H1還參與調控特定基因表達的模型。構建受激素誘導的小鼠MMTV（mouse mammary tumor virus）啟動子表達體系，最初發現在激素誘導條件下H1位置發生變化[39]。隨后研究發現，在激素誘導發生之前，H1就存在并有效促進轉錄[40]。事實上，H1發生磷酸化后與MMTV啟動子的結合使染色質構象發生改變，新的結構易于激素受體和轉錄因子結合[41-42]。

Kim等發現H1.2招募E3泛素連接酶cullin 4A（CUL4A）將H4K31位點泛素化，促進靶基因區組蛋白修飾激活標記H3K4me3和H3K79me2水平增加，從而增強靶基因轉錄[43]。H1.2選擇性識別RNA聚合酶Pol Ⅱ磷酸化位點Ser2，招募PAF1（RNA PolⅡ associated factor 1）和CUL4A，在特定位點維持活躍轉錄狀態[43]。

H1也與抑制特定基因有關。例如，H1參與干擾素應答基因的調控[44]。H1與轉錄抑制因子形成復合物。與抑制性染色質狀態相關的Msx1（Msh homeobox 1）蛋白，是肌肉細胞分化負調控因子，也是HP1蛋白的負調節因子。小鼠中Msx1將組蛋白H1b招募到MyoD（myogenic differentiation D）基因的關鍵調控元件區，從而呈現抑制性染色質狀態，抑制肌肉細胞分化[45]。

3.3H1與DNA復制

DNA復制中染色質結構進行重塑，組蛋白H1在DNA復制中發揮重要作用[46]。利用HeLa細胞提取物在體外重新構建SV40 DNA復制體系，發現當反應中H1與核心組蛋白的摩爾比大于1時，H1顯著減少SV40復制[47]。從處于細胞周期不同階段的細胞中提取H1用于體外實驗，發現來源于G0期和M期細胞的H1可以強烈抑制SV40 DNA復制，這可能與周期特異的H1翻譯后修飾有關[48]。不同的H1變體抑制DNA復制能力不同，這取決于H1羧基端結構，也與H1變體結合染色質親和力相關[49-50]。

果蠅幼蟲中發現H1調控核內復制。果蠅中H1是SUUR（protein suppressor of underreplication）蛋白的上游效應子[51]。在染色質延遲復制區，H1招募SUUR蛋白到多線染色體的異染色質區，阻遏復制叉前移，導致復制效率降低，異染色質區基因拷貝數減少。核內復制時H1在多線染色體上呈現出動態的時間分布。在S期，H1富集在延遲復制的位點上。在多頭絨泡菌（Physarum polycephalum）中也發現H1是復制過程中的重要調控因子，H1缺失會阻礙延遲復制進程[52]。

3.4H1與DNA損傷修復、基因組穩定

組蛋白H1含量的減少直接影響染色質結構，從而影響DNA損傷修復和基因組穩定性。HHO1是釀酒酵母（S. cerevisiae）H1的同系物，抑制同源重組影響DNA修復[53]。H1抑制果蠅基因組中轉座元件活性，H1缺失后導致基因組不穩定[19，35]。在果蠅幼蟲成蟲盤和唾液腺細胞中H1敲除引發過度重組和基因組重排，從而積累了源于rDNA的環狀DNA。果蠅H1減少會導致全基因組范圍DNA雙鏈斷裂的頻率增加[19]。

組蛋白H1與DNA修復機制中多個組分及DNA損傷應答因子之間發生相互作用。在人類中，E2泛素結合酶UBE2N（也稱UBC13）將H1泛素化，E3泛素連接酶RNF168識別泛素化的H1，導致在DSBs（double-stranded DNA breaks）處Lys63位泛素化修飾，從而招募DNA修復因子結合。人H1.0與Ku86、Ku70相互作用，而Ku86和Ku70形成二聚體與DSBs結合，它們的相互作用是非同源末端連接DNA修復所必需的[54]。

3.5H1與早期胚胎形成

研究發現存在在生殖細胞特異表達的H1。果蠅H1變體dBigH1在生殖細胞和在胚胎發育最初幾小時期間表達，在細胞化開始后它被體細胞dH1取代。dBigH1對早期胚胎發育至關重要，防止早熟的合子基因組激活[9]。在非洲爪蟾的卵子中發現母系表達B4蛋白是主要的連接組蛋白，在胚囊期被體細胞H1取代[55]。B4有利于開放染色質的形成，并導致依賴ATP的染色質重塑[56]。哺乳動物的卵母細胞中特異性組蛋白H1oo持續表達直至雙細胞胚胎末期[57]。延長H1oo的表達導致多能性標記基因的延長表達，并阻止細胞分化[58]。

4組蛋白H1的翻譯后修飾

組蛋白H1的氨基端或羧基端結構域經過翻譯后修飾發揮其生物學功能。

4.1H1磷酸化

早在20世紀70年代就發現了組蛋白H1磷酸化。到目前為止，對H1磷酸化研究較為充分[59]。組蛋白H1磷酸化主要發生在其羧基端特定的基序，這些基序能被細胞周期蛋白依賴性激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）識別。H1磷酸化修飾參與DNA復制過程。H1磷酸化水平隨細胞周期變化[60-64]，在G1期水平最低，在S期和G2期升高并在有絲分裂時達到最高，在末期急劇下降[62，65-66]。Talasz等發現，H1.5中Ser殘基磷酸化發生在G1期和S期，Thr磷酸化主要發生在有絲分裂期[62]。在有絲分裂中，CDK1/CycB（Cyclin B）主要負責H1磷酸化，但也有其他激酶參與。研究表明組蛋白H1本身是中期染色體凝聚所必需的[67]，同時在有絲分裂細胞中誘導H1發生去磷酸化導致染色體去凝聚化[66，68]。

H1磷酸化也參與基因轉錄過程。H1磷酸化后，H1與染色質間結合減弱，有利于活性啟動子區域去除H1[41-42，69]。Vicent等發現磷酸化的H1參與調控受激素誘導的小鼠MMTV啟動子表達[69]。Zheng等在人類HeLaS3細胞中確定了3個磷酸化位點H1.2 S173p、H1.4 S172p、H1.4 S187p，這些磷酸化定位在核仁中。通過ChIP（chromatin immunoprecipitation）實驗表明H1.4 S187磷酸化富集在活性rRNA啟動子區及激素應答元件區，證明H1磷酸化參與調控RNA PolⅠ和RNA PolⅡ介導的轉錄[70]。

組蛋白H1磷酸化及其對染色質結合的影響也與DNA損傷修復相關。研究證實H1磷酸化的狀態確實可以指示DNA損傷程度[71]。發生低程度DNA損傷，只有少量H1分子磷酸化并從染色質中釋放出來，致使染色質解凝，從而允許修復損傷蛋白結合。如果DNA發生嚴重損傷，那么更多的H1被磷酸化并從染色質釋放出來，暗示DNA損傷已經超出可修復的范圍。Roque等分析了當H1與DNA結合時，H1的羧基端發生部分磷酸化和完全磷酸化對其二級結構的影響，發現磷酸化水平會影響羧基端的α螺旋、β結構以及無結構區域的比例，表明依賴磷酸化水平的結構重排[72]，并且H1部分磷酸化損害了其凝聚染色質的能力[73]。因此，不同位點的H1磷酸化引起染色質的結構變化，進而影響染色質高級結構形成[72-73]。

4.2H1甲基化

在原生動物Euglena gracilisl中首次發現了H1賴氨酸甲基化[74]。組蛋白H1甲基化主要發生在其氨基端。H1.4的氨基端K26位點甲基化是人類H1發生最多的甲基化位點[75]，K26位點甲基化在脊椎動物中是保守的[76]。在哺乳動物細胞中，PRC2-EZH2和G9a甲基轉移酶催化H1.4 K26甲基化，賴氨酸去甲基化酶JMJD2/KDM4催化其去甲基化[77-78]。H1.4 K26甲基化為HP1和L3MBTL1結合提供了基礎，這2種蛋白在異染色質形成中具有重要作用[79-80]。

4.3H1乙酰化

H1乙酰化發生在氨基端、羧基端和球狀區域。球狀結構域中的乙酰化位點大多直接參與DNA結合[81]。核心組蛋白乙酰化通常與開放染色質和活躍轉錄有關。H1乙酰化位點可直接影響H1與DNA結合，并導致H1位置發生改變。如果用組蛋白去乙酰化酶的抑制劑處理，一般難以區分H1乙酰化與核心組蛋白乙酰化[24，82]。

H1的氨基端發生的乙酰化參與轉錄調控。實驗證實組蛋白乙酰轉移酶GCN5（general control of amino acid synthesis 5）乙酰化H1.4 K34位點，招募轉錄因子TFⅡD（transcription factor ⅡD）的亞基TAF1，致使H1與染色質的結合能力降低，從而激活轉錄。H1.4 K34乙酰化在活躍轉錄的啟動子處富集[83]。

4.4H1泛素化

在2000年，Pham和Sauer發現在果蠅中存在由TAFⅡ250誘導的H1單泛素化[84]。TAFⅡ2 50是轉錄因子TFⅡD的一個亞基，參與基因轉錄。當TFⅡD失活時，組蛋白H1泛素化水平和基因表達水平均降低。果蠅中發現H1的3個位點K23、K27、K165均可泛素化[85]。小鼠HRF（+）細胞中觀察到，H1.5單泛素化對于HIV-1抗性產生很重要[86]。

4.5其他H1翻譯后修飾

H1還有其他各種翻譯后修飾，包括瓜氨酸化、甲酰化、脫硝、ADP-核糖基化、巴豆酰化等，但它們的功能仍有待闡明。

5總結

過去數十年間，組蛋白H1的研究取得了實質性進展。一方面，作為染色質重要的結構蛋白，H1各種變體以不同方式與核小體結合穩定核小體結構，從而形成多樣的染色質高級結構。另一方面，H1作為染色質中重要的調控蛋白，通過與其他蛋白相互作用而發揮生物學功能。科學家將從更多的方面探索H1特性和功能，借助結構生物學方法揭示不同物種中的H1在染色質結構組織的特點及表觀修飾存在下H1如何調控染色質高級結構的變化，利用反向遺傳學方法從不同H1亞型突變體材料著手研究H1調控通路的分子機制。

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