老年高危Ⅱ期、Ⅲ期大腸癌患者應用不同劑量卡培他濱單藥輔助化療的療效觀察

陳振偉 邱敏 凌怡庭 曹晨曦 胡畢文 姚飛 李森娟 沈桂鑫

卡培他濱是一種新型的氟尿嘧啶類化療藥，近年來經過世界范圍內的多中心的臨床試驗，證明其對于大腸癌有較好的療效，已被寫入各國家或地區的診療指南。根據2018版的美國國立綜合癌癥網絡（national comprehensive cancer network，NCCN）結直腸癌診療指南[1]，對于Ⅱ期大腸癌患者，根據其有無高危因素以及年齡有不同的建議，對于分期為T3N0M0且無高危因素的患者，術后可不化療，或予以氟尿嘧啶或卡培他濱單藥化療，對于分期為T3N0M0伴有高危因素或T4N0M0的患者，術后可不化療，或予以氟尿嘧啶或卡培他濱單藥化療，亦可在氟尿嘧啶或卡培他濱的基礎上加用奧沙利鉑，其中對于高齡患者，不建議加用奧沙利鉑；對于Ⅲ期大腸癌患者，術后可予以卡培他濱單藥化療，或者予以Xelox方案或FOLFOX方案化療，但對于老年Ⅲ期患者，并未給出明確的建議。由于老年大腸癌患者常伴有多種合并癥，如肝硬化、脾腫大、糖尿病、心血管疾病及肺部疾病等，術后輔助化療方案存在諸多影響因素及顧慮[2]，臨床上存在很大的爭議。當前現有的一些研究對于高齡的界定也有不同[3-6]，但大多以70歲為界。本研究觀察老年（年齡≥70歲）高危Ⅱ期及Ⅲ期大腸癌患者術后應用不同劑量卡培他濱單藥輔助化療的安全性及長期療效，現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2015年1月至2017年12月本院手術的高危Ⅱ期及Ⅲ期老年大腸癌患者137例，采用隨機數字表法分為3組：低劑量組[卡培他濱2 000 mg/（m2·d）]45例，常規劑量組[卡培他濱2 500 mg/（m2·d）]46例，對照組（不化療）46例。納入標準：首診時年齡≥70歲；手術為根治性；術后病理分期為高危Ⅱ期或Ⅲ期。排除標準：多原發大腸癌患者；復發性大腸癌患者；曾行新輔助放療或化療者。3組患者的主要合并癥包括高血壓病、糖尿病、肝硬化、脾腫大和慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）?；颊叩捏w力狀況和合并癥情況分別用卡氏體力狀況評分（karnofsky physical condition score，KPS）、查爾森合并癥指數評分（charlson comorbidity index，CCI）[7]進行評定。3組患者性別、年齡、分期、體力狀況及合并癥比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。本研究經醫院倫理委員會批準，3組患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 化療方法 低劑量組和常規劑量組患者的輔助化療均以3周為1個周期，第1～2周口服卡培他濱片（江蘇正大天晴藥業集團股份有限公司，規格：500 mg/片，批號：國藥準字H20143044）2次/d，第3周暫停。由于國外已有研究證實該劑量卡培他濱用于老年乳腺癌患者有效而且耐受良好[8-9]，故低劑量組為2 000 mg/（m2·d），常規劑量組為2 500 mg/（m2·d），對照組不化療。共進行8個周期。

表1 3組患者一般資料比較

1.3 比較低劑量組和常規劑量組化療完成率及不良反應 化療完成率：兩組中完成全程8周期化療的患者數占患者總數的比例。不良反應包括惡心、嘔吐、肝功能損傷、蛋白尿、骨髓抑制、手足綜合征。其中惡心、嘔吐、肝功能損傷、蛋白尿和骨髓抑制按世界衛生組織（world health organization，WHO）抗癌藥急性與亞急性毒性表現與分度標準進行評定，按嚴重程度可分為Ⅰ度、Ⅱ度、Ⅲ度、Ⅳ度?；颊呙恐芷诨熡盟幹耙约盎熼g期的中間時段均檢查肝功能、尿常規、血常規，按上述標準評定肝功能損傷、蛋白尿和骨髓抑制的程度。手足綜合征按WHO手足綜合征分級標準進行評定，根據嚴重程度可分為Ⅰ度、Ⅱ度、Ⅲ度。

1.4 隨訪及療效評定 8個周期化療后進入隨訪期。隨訪方式包括來院復診及電話隨訪，末次隨訪時間截至2019年7月1日。比較3組患者的無病生存期和3年無病生存率（disease-free survival rate，DFS）。3組患者均按要求定期來院復查，經腸鏡或影像學檢查等手段評估后認定有腸道來源的可測量新發病灶視為復發或轉移。無病生存期為患者從手術至腫瘤復發轉移時間或從手術至隨訪截止時間。3年DFS為隨訪滿3年時每組未發生腫瘤復發轉移患者數的比例。

1.5 分層分析 為明確低劑量組和常規劑量組中輔助化療的受益人群，分別針對3組中高危Ⅱ期和Ⅲ期患者進行亞組分析，比較其無病生存期和3年DFS。

1.6 統計學處理 采用SPSS 22.0統計軟件。符合正態分布的計量資料以表示，組間比較采用one-way ANOVA的方法檢驗。計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。等級資料采用秩和檢驗。采用Kaplan-Meier法繪制3組患者的生存曲線，并采用log-rank檢驗比較3組的無病生存期和3年DFS。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 低劑量組和常規劑量組化療完成率及不良反應比較 低劑量組和常規劑量組患者的化療依從性均良好，常規劑量組中3例因手足綜合征及惡心、嘔吐較嚴重而中止化療，其余患者均完成8個周期的化療，見表2。

由表2可見，與常規劑量組比較，低劑量組惡心、嘔吐的發生率較低、程度較輕，差異有統計學意義（P＜0.05），兩組患者化療完成率、肝功能損傷、蛋白尿、骨髓抑制、手足綜合征等指標的差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

2.2 3組患者的生存曲線比較 3組患者的隨訪時間為18～53個月，中位隨訪時間為35個月。低劑量組、常規劑量組及對照組中分別有9、8、20例出現腫瘤復發或轉移。3組患者的生存曲線比較見圖1。低劑量組、常規劑量組及對照組的中位無病生存期分別為46.4個月、46.9個月、41.2個月，3年DFS分別為73.0%、79.4%、53.3%，差異有統計學意義（χ2=6.884，P＜0.05）。

2.3 亞組分析 對于高危Ⅱ期患者，低劑量組、常規劑量組及對照組的中位無病生存期分別為47.9個月、47.3個月、45.1個月，3年DFS分別為84.6%、76.6%、71.6%，差異無統計學意義（χ2=0.504，P＞0.05），生存曲線見圖2。對于Ⅲ期患者，低劑量組、常規劑量組及對照組的中位無病生存期分別為43.2個月、46.3個月、38.7個月，3年DFS分別為72.4%、79.7%、48.0%，差異有統計學意義（χ2=6.843，P＜0.05），生存曲線見圖 3。

3 討論

當前全球范圍內老齡化加劇，每年新增的大腸癌患者中老年人占比越來越高，這類患者身體狀況差、合并癥多，輔助化療的風險較高，其生存獲益/風險比尚無可被大家普遍接受的共識。近年來，這類人群的研究逐漸成為熱點，醫療界在探索一種既能有效控制腫瘤又能將不良反應風險降到最低，從而既能延長壽命又不會明顯降低生活質量的治療方案。

卡培他濱單藥輔助化療方案有諸多優勢，比如腫瘤選擇性較高、與氟尿嘧啶靜脈用藥相比費用較低、無需中心靜脈置管、易于實施等，尤其適合老年患者，因此其應用日益廣泛。國外關于低劑量卡培他濱單藥輔助化療用于高齡老年大腸癌患者的臨床研究不多。有學者的研究對象是≥65歲的大腸癌患者，結果顯示低劑量組[2 000 mg/（m2·d）]，合并行放療者為1 500 mg/（m2·d）的不良反應少于常規劑量組[2 500 mg/（m2·d）]，且無進展生存期（progression free survival，PFS）優于常規劑量組[6]，這一結果令人振奮。但其研究未作亞組分析，無法明確PFS的受益人群具體是哪一期的患者。Chang等[10]提出了根據患者耐受情況適時調整劑量的策略。該研究的對象也是年齡≥70歲的高危Ⅱ期及Ⅲ期大腸癌患者，該策略的具體方法是第一周期化療劑量為2 000 mg/（m2·d），如患者可耐受，下一周期化療的劑量予以加至2 500 mg/（m2·d），后續劑量可根據患者耐受情況維持或者下調。該研究共納入82例患者，其中56例增加至常規劑量，但只有24例按常規劑量完成全部化療周期，提示老年患者對常規劑量的卡培他濱耐受能力差。所以，對老年患者來說，該策略是可行的。該研究結果中比較有借鑒意義的一點是明確了下調卡培他濱劑量的預測因子是肌酐清除率＜50 ml/min以及CCI評分≥8分。但是該研究中對DFS、PFS及總生存期（overall survival，OS）的研究是不恰當的，因為將高危Ⅱ期與Ⅲ期患者的生存期進行比較是沒有意義的。Jung-A等[11]的研究雖然不是主要關注老年大腸癌患者，但仍有值得借鑒之處，該研究納入173例Ⅱ期及Ⅲ期行卡培他濱單藥輔助化療的大腸癌患者，由于卡培他濱的毒副反應或其他原因，其中35例自行減小劑量，18例自行終止化療。該研究主要關注的是由于患者自身原因減量或停藥對DFS的影響，結果顯示自行停藥的患者DFS降低，而減量對復發率及3年的DFS無明顯影響。這一結果暗示了低劑量卡培他濱輔助化療的有效性，但文中未說明減量后的劑量究竟是多少，也未進行亞組分析，無法明確停藥或減量對Ⅱ期患者及Ⅲ期患者的DFS分別有何影響。

表2 低劑量組和常規劑量組化療完成率及不良反應比較（例）

圖1 3組患者的生存曲線比較

圖2 3組高危Ⅱ期患者的生存曲線比較

圖3 3組Ⅲ期患者的生存曲線比較

目前，從2015年開始的由華西醫院胃腸外科王自強教授主持的前瞻性隨機對照臨床研究LC-ACEC正在進行中[12]。該研究的主要內容是低劑量[2 000 mg/（m2·d）]和常規劑量[2 500 mg/（m2·d）]卡培他濱單藥化療用于Ⅱ期及Ⅲ期的老年（年齡≥70歲）大腸癌患者的安全性及長期療效，預計2023年結束，我們期待這一結果的到來。國內另外也有幾項同類研究，但樣本量較小、未進行亞組分析，且并未把未化療的患者作為對照組，因此結果值得商榷[13-14]。

通過本研究結果發現，低劑量卡培他濱單藥輔助化療用于70歲以上的大腸癌患者，與常規劑量相比，依從性好，不良反應較輕，切實可行，這與國外相關研究結果一致[10，15-16]。通過生存分析以及亞組分析結果發現，卡培他濱單藥輔助化療可延長Ⅲ期患者的無病生存期，且低劑量化療與常規劑量化療的效果相當；而對于高危Ⅱ期患者，卡培他濱單藥化療不能帶來生存獲益。

另一值得思考的問題是，對于同一大腸癌患者的手術標本，不同的病理科醫師檢出的淋巴結數量有所不同。一般來說，轉移性淋巴結較大，容易檢出，而有些非轉移性淋巴結難以檢出，因此檢出淋巴結的總數可能少于實際清掃的淋巴結數量，導致一部分低危Ⅱ期患者被認定為高危Ⅱ期，這部分患者接受輔助化療顯然是不必要的，可能也會對研究結果帶來一定的干擾，這也是大部分涉及大腸癌的臨床研究很難避免的一個問題。本研究的不足之處是單中心研究，且樣本量偏小，如果能與其他單位合作，擴大樣本量，然后進行更長時間的隨訪，將會獲得更有說服力的結果。