立體定向放射外科聯合酪氨酸激酶抑制劑治療EGFR突變肺腺癌腦轉移的劑量探討

何春雷 楊欣剛 賴小慶

非小細胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）患者腦轉移的發生率高達25%～40%[1]。美國國立綜合癌癥網絡指南推薦將伽瑪刀立體定向放射外科（stereotatic radiosurgery，SRS）治療作為1～4個轉移瘤灶、最大轉移瘤灶直徑≤3 cm的NSCLC腦轉移患者的首選治療模式。在亞洲，表皮生長因子受體（epithelial growth factor receptor，EGFR）突變肺腺癌約占NSCLC的30%～50%[2]，而酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）是該類疾病的標準系統治療用藥，且已取得較好的療效。據報道，TKI治療后，EGFR突變肺腺癌腦轉移患者中位生存期可達12.9～21.9個月[3-4]。隨著患者生存期的延長，治療相關不良反應更加引起了臨床醫生的關注。對于EGFR突變肺腺癌腦轉移患者，臨床上一般采用SRS聯合TKI治療，但未見文獻報道不同放療劑量SRS聯合TKI對患者療效及放射性腦壞死的影響。本研究回顧性分析了52例采用SRS聯合TKI治療的EGFR突變肺腺癌腦轉移患者的臨床資料，探討在不影響療效的前提下是否可以降低放療劑量，從而降低放射性腦壞死的發生率，現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取武警海警總隊醫院2012年1月至2018年1月采用SRS聯合TKI治療的EGFR突變肺腺癌腦轉移患者52例，其中男16例，女36例；年齡35～75歲，中位年齡54歲。納入標準：（1）新診斷的腦轉移患者；（2）最大轉移瘤直徑3 cm，轉移瘤數量≤4個；（3）無腦膜轉移；（4）病理明確診斷為肺腺癌，且基因檢測提示 EGFR 的外顯子（expressed region，Exon）19或 21突變。排除標準：（1）TKI治療后耐藥，包括TKI治療過程中出現腦轉移灶者；（2）SRS后未行TKI治療。依據伽瑪刀處方劑量分為兩組，低劑量組26例患者，共60個病灶；標準劑量組26例患者，共66個病灶。兩組患者性別、年齡、最大轉移瘤直徑、卡氏評分、EGFR突變狀態、顱外腫瘤狀況、改良molGPA評分等比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究經醫院倫理委員會審查通過，所有患者知情同意。

1.2 療效和放射性腦壞死的評價 SRS治療結束后每3個月行增強MRI檢查，并記錄患者神經癥狀和影像學表現。SRS治療結束后3個月，按RECIST 1.1標準評估顱內轉移瘤療效：（1）完全緩解（complete remission，CR）：顱內病灶消失；（2）部分緩解（partial remission，PR）：顱內病灶長徑總和縮小≥30%；（3）疾病進展（progressive disease，PD）：病灶長徑增加20%或出現新病灶，遠處復發（顱內出現新的病灶），野內復發（靶病灶進展）；（4）疾病穩定（disease stabilization，SD）：介于PR和PD之間。客觀反應率（objective response rate，ORR）定義為CR+PR的患者比例。放射性腦壞死與野內復發的診斷根據腦立體定向穿刺病理活檢結果或連續系列MRI表現，病灶好轉或一直保持穩定為放射性腦壞死，病灶不斷增大為野內復發。

1.3 治療

1.3.1 SRS治療 選用瑪西普頭部伽瑪刀（SRRS，中國瑪西普醫學科技發展有限公司）。治療流程：先行Leksell框架固定，再行MRI增強掃描圖像采集，最后于治療計劃系統（treatment planning system，TPS）勾畫腫瘤靶區（gross tumor volume，GTV），使 50%等劑量曲線包繞95%以上GTV。低劑量組患者根據本院既往的治療經驗，采用伽瑪刀低劑量，50%等劑量曲線，邊緣劑量16 Gy。標準劑量組參考RTOG9005臨床試驗，采用伽瑪刀標準劑量，對于最大直徑≤2 cm的轉移灶，50%等劑量曲線，邊緣劑量22 Gy；對于最大直徑2～3 cm的轉移灶，50%等劑量曲線，邊緣劑量18 Gy。

表1 兩組患者臨床資料比較[例（%）]

1.3.2 TKI治療 SRS治療前后1個月內予口服TKI制劑，直至出現耐藥。藥物選擇：吉非替尼（0.25 g/片，阿斯利康制藥有限公司）0.25 g、1次/d或埃克替尼（0.125 g/片，浙江貝達藥業有限公司）0.125 g、3次/d。1.3.3挽救治療 顱內遠處復發后再次行SRS治療，劑量同前；或全腦放療（30 Gy/10 F）挽救治療。

1.4 統計學處理 采用SPSS 18.0統計軟件。計數資料組間比較使用χ2檢驗或Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者腦轉移瘤灶療效比較 兩組患者共有126個腦轉移瘤灶，低劑量組60個、標準劑量組66個，總體ORR為86.5%。低劑量組、標準劑量組ORR分別為91.7%、81.8%，兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05）；低劑量組、標準劑量組CR率分別為71.7%、48.5%，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者腦轉移瘤灶療效比較[個（%）]

2.2 不同EGFR突變狀態患者腦轉移瘤灶療效比較全部患者Exon 19缺失、Exon 21突變分別有36例（80個腦轉移瘤）和16例（46個腦轉移瘤）。Exon 19缺失、Exon 21突變患者的ORR分別為88.8%、82.6%，兩者比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 不同EGFR突變狀態患者腦轉移瘤灶療效比較[個（%）]

2.3 兩組患者總體療效比較 截至2019年1月，隨訪12～72個月，中位隨訪時間26個月。全組野內復發3例，其中低劑量組2例，標準劑量組1例；1、2年野內局控率為 100.00%（52/52）和94.2%（49/52）。低劑量組、標準劑量組1年野內局控率均為100.0%；2年野內局控率分別為92.3%、96.2%，差異無統計學意義（P＞0.05）。全組遠處復發26例，其中低劑量組14例（53.8%）、標準劑量組12例（46.2%），兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.4 兩組患者放射性腦壞死發生率比較 對于復發患者，選擇再行SRS或全腦放療挽救治療，兩組患者各有10例行全腦放療，共發生放射性腦壞死7例，其中低劑量組1例（3.8%），標準劑量組6例（23.1%）。兩組患者放射性腦壞死發生率比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。

3 討論

在亞洲NSCLC患者中，EGFR突變頻率高達30%～50%[2]。研究表明，EGFR突變肺腺癌患者發生腦轉移更為常見[5]，占NSCLC腦轉移的44%～63%[4]。針對EGFR突變肺腺癌腦轉移這一特殊群體，目前臨床上主要有3種治療模式：單獨TKI治療、TKI聯合全腦放療、TKI聯合SRS治療。雖然目前尚無前瞻性隨機Ⅲ期臨床研究證實到底哪種治療模式最佳，但臨床實踐發現TKI聯合放療患者具有更長的無進展生存期和總生存期。2017年一項大樣本多中心回顧性研究提示，351例EGFR突變患者按治療方式分為單純TKI、TKI+SRS、TKI+全腦放療3組，結果顯示腫瘤進展后再放療會縮短生存期，TKI+SRS組患者生存期最長，且避免了全腦放療可能導致的腦認知功能損傷[6]。2018年一篇Meta分析同樣證實，相比單獨TKI，放療特別是SRS+TKI患者有更好的生存獲益[7]。綜上所述，SRS+TKI仍是EGFR突變肺腺癌腦轉移（1～4個轉移瘤）的一線治療選擇。

目前國內外SRS的處方劑量參照RTOG90-05臨床試驗標準：＜2 cm的轉移瘤采用22～24 Gy；2～3 cm的轉移瘤采用18 Gy；＞3～4 cm的轉移瘤采用16 Gy[8]。研究證實，對于3 cm以內的轉移瘤，使用這一劑量模式的療效可達80%～90%，而放射性腦損傷發生率僅13%～14%[9]。針對EGFR突變肺腺癌腦轉移這一特殊群體，這一劑量模式是否最為合理，目前國內外缺少相關研究證實。以往研究表明，EGFR突變肺腺癌具有更高的放射敏感性[10-11]。本研究正是基于此，進一步探索降低SRS的處方劑量對療效的影響。本研究52例患者共126個轉移瘤灶，總體ORR為86.5%，1、2年野內局控率分別為100.0%、94.2%，與2項大樣本研究的結果類似[11-12]。本研究兩組患者ORR及1、2年野內局控率比較，差異均無統計學意義；但低劑量組CR率高于標準劑量組，差異有統計學意義。低劑量組CR率更高，筆者認為可能與標準劑量組較高的放射劑量損傷了瘤周血管，從而影響腫瘤組織的藥物吸收有關；但這僅僅是推測，還需要進一步研究證實。本研究上述結果表明，伽瑪刀低劑量16 Gy可以取得與標準劑量類似的療效。

以往研究表明，EGFR不同突變狀態也會影響療效，如Zhang等[13]在Meta分析中提出，Exon 19突變與Exon 21突變患者對TKI治療的敏感性不同，預后也不同。蘇鵬程等[14]以全腦放療聯合TKI治療EGFR突變腦轉移，發現Exon 21突變患者反應率及有效率更低。本研究發現Exon 19缺失與Exon 21突變患者的ORR分別為88.8%、82.6%，差異無統計學意義，但不能排除因患者例數較少而產生的統計偏差。

本研究進一步觀察了降低劑量對放療不良反應的影響。RTOG032020的Ⅲ期臨床研究結果表明，放療聯合靶向治療患者3～5級的放療反應發生率更高，且患者生存期更短[15]。Welsh等[16]的一項Ⅱ期臨床研究則未發現全腦放療增加額外的神經毒性。對于EGFR突變肺腺癌腦轉移患者，TKI聯合放療是否增加放療不良反應仍存在爭議，但EGFR突變肺腺癌腦轉移患者生存期較長，臨床醫生更應警惕治療的不良反應。本研究兩組各有10例顱內遠處復發患者采取全腦放療作為挽救治療，全組發生放射性腦壞死7例，其中低劑量組1例、標準劑量組6例，兩組比較差異有統計學意義，提示低劑量能減少不良反應的發生。但本研究放射性腦壞死發生率高于Robin等[17]的報道，筆者考慮與本研究有較多患者采用挽救性全腦放療有關。

綜上所述，SRS聯合TKI治療EGFR突變肺腺癌腦轉移劑量降至16 Gy可進一步減少放射性腦壞死，且不影響療效。但本研究為回顧性分析，且病例數較少，結論可能存在偏倚，仍需隨機、前瞻性研究進一步證實。