云克聯(lián)合白芍總苷治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床研究*

李紅剛，劉釘賓，晏淑梅，向 洪，吳 璇

重慶市長壽區(qū)人民醫(yī)院：1.中西醫(yī)結(jié)合科；2.檢驗科，重慶 401220

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種以慢性進(jìn)行性關(guān)節(jié)滑膜病變?yōu)樘卣鞯淖陨砻庖咝约膊。琑A是最常見的、可引起關(guān)節(jié)破壞和殘疾的慢性炎癥性關(guān)節(jié)炎。目前認(rèn)為傳統(tǒng)的抗風(fēng)濕藥物聯(lián)合治療和生物制劑均有肯定的療效，但前者因不良反應(yīng)多，后者因價格昂貴，從而限制了二者在臨床的應(yīng)用。近年來，云克(99Tc-MDP)和白芍總苷(TGP)在治療RA方面分別取得了一定療效，且不良反應(yīng)小，但臨床上尚缺乏二者聯(lián)合應(yīng)用的相關(guān)研究。因此，研究者采用99Tc-MDP聯(lián)合TGP治療RA輕、中度活動患者，并設(shè)立對照組采用甲氨蝶呤(MTX)聯(lián)合羥氯喹(HCQ)治療。現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年3月至2019年3月本院中西醫(yī)結(jié)合科住院RA患者57例，其中男14例，女43例，年齡35～75歲，平均(57.0±11.7)歲。隨機(jī)分為觀察組和對照組，觀察組30例，其中男性8例，女性22例；年齡35～75歲，平均(57.0±11.9)歲；病程3個月至30年，平均(6.9±1.3)年。對照組27例，其中男性6例，女性21例；年齡40～75歲，平均(56.0±11.8)歲，病程6個月至18年，平均(6.6±5.3)年。兩組在性別、年齡、病程方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者診斷均符合美國風(fēng)濕病協(xié)會(ACR)1987年RA的分類標(biāo)準(zhǔn)，兩組患者治療前根據(jù)RA疾病活動性評分(DAS28評分)系統(tǒng)符合輕度活動(2.6分

1.2方法 兩組患者觀察周期均為9個月，分為治療前(試驗開始前)和治療后(試驗結(jié)束后)兩個觀察節(jié)點。觀察組予以99Tc-MDP(成都云克藥業(yè)有限責(zé)任公司出品：國藥準(zhǔn)字H20000218)A劑(水劑)和B劑(粉劑)各4支(共22 mg)搖勻，室溫放置5 min加生理鹽水250 mL靜脈滴注，1次/日，每個療程10次，前3個月每月1個療程，之后6個月每隔1個月1個療程，直至研究結(jié)束。同時口服TGP(寧波立華制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字 H20055058)，每次600 mg，2次/日。對照組口服MTX，每次10 mg，1次/周，HCQ每次200 mg，2次/日，直至研究結(jié)束。如疼痛難以忍受可給予醋氯芬酸腸溶片，每日不能超過200 mg，但須嚴(yán)格記錄用量并在病例觀察表上進(jìn)行相關(guān)信息記錄。

1.3觀察指標(biāo) 每例患者用藥前及停藥后2周檢查，檢測項目包括休息時壓痛關(guān)節(jié)數(shù)目、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)目、患者對健康狀況或疾病的總體評價、患者對疼痛的自我評價、醫(yī)生的整體評估、患者日常生活能力評估，以及骨密度、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、類風(fēng)濕因子(RF)、抗環(huán)瓜氨酸肽(CCP)抗體等指標(biāo)檢測。

1.4療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 主要療效評價指標(biāo)為治療后DAS28評分改善程度、ACR50和ACR70達(dá)標(biāo)率；治療后DAS28評分改善程度判斷標(biāo)準(zhǔn)：治療后DAS28評分—治療前DAS28評分>1.2分為顯效，0.6～≤1.2分為有效，≤0.6分為無效。次要療效評價指標(biāo)為ESR、CRP、RF、抗CCP抗體、骨密度。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療前、后療效評價指標(biāo)參數(shù)比較 研究結(jié)束，兩組ESR、CRP、RF、抗CCP抗體、骨密度均較治療前有明顯改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。觀察組治療后抗CCP抗體、骨密度優(yōu)于對照組治療后，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療前、后療效評價指標(biāo)參數(shù)比較

2.2兩組治療后ACR50、ACR70達(dá)標(biāo)率比較 兩組治療后ACR50達(dá)標(biāo)率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；但觀察組治療后ACR70達(dá)標(biāo)率與對照組治療后ACR70達(dá)標(biāo)率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.3兩組治療后DAS28評分改善程度比較 顯效：觀察組11例，對照組8例，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；有效：觀察組和對照組均為15例，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；無效：觀察組和對照組均為4例，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.4兩組治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組治療后有2例(6.7%)發(fā)生腹瀉不良反應(yīng)，經(jīng)減量或改善飲食結(jié)構(gòu)治療后，腹瀉不良反應(yīng)發(fā)生情況均自行消失；對照組治療后有9例(33.3%)發(fā)生白細(xì)胞減少、皮疹、視力障礙等不良反應(yīng)，經(jīng)過升白細(xì)胞、藥物減量、抗過敏等處理后，上述不良反應(yīng)減輕或消失。兩組治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組治療后ACR50和ACR70達(dá)標(biāo)率比較[n(%)]

3 討 論

99Tc-MDP是我國首個用于RA臨床治療的核素藥物，能通過特殊的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，降低多種標(biāo)志性細(xì)胞因子水平，從而發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛和免疫調(diào)節(jié)作用[1]。其次，99Tc-MDP具有抑制骨吸收和調(diào)節(jié)骨代謝，從而發(fā)揮抗骨質(zhì)疏松作用[2]。有研究認(rèn)為RA關(guān)節(jié)炎癥反復(fù)發(fā)作與其體內(nèi)自由基長期過量產(chǎn)生相關(guān)，而99Tc-MDP中所含的锝不僅是一種長期的自由基清除劑，而且在人體內(nèi)半衰期長，這就從根本上起到長期控制病情，抑制復(fù)發(fā)的作用[3]。TGP是從中藥白芍干燥根中提取的芍藥苷等成分的混合物，可下調(diào)腫瘤壞死因子-α等細(xì)胞因子表達(dá)，從而發(fā)揮抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，是RA 治療中具有獨特價值的一種免疫調(diào)節(jié)藥。99Tc-MDP和TGP各自在治療RA方面都已取得一定療效[1-3]，但國內(nèi)鮮有二者聯(lián)合應(yīng)用治療RA的研究。本研究發(fā)現(xiàn)，99Tc-MDP聯(lián)合TGP在RA患者DAS28評分改善程度、ESR、CRP、RF與傳統(tǒng)改變病情的抗風(fēng)濕藥(DMARDs)MTX和HCQ聯(lián)合治療比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，說明總體療效相當(dāng)。不過，觀察組在改善骨密度、抗CCP抗體、ACR70達(dá)標(biāo)率上明顯優(yōu)于對照組，證明99Tc-MDP聯(lián)合TGP是一種療效確切的抗風(fēng)濕病療法，且對RA的長期預(yù)后很可能優(yōu)于MTX和HCQ等傳統(tǒng)DMARDs藥物。

本研究中觀察組骨密度改善情況明顯優(yōu)于對照組，這可能與99Tc-MDP和TGP均具有抑制骨破壞作用相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)RA骨質(zhì)破壞與基質(zhì)金屬蛋白酶-3(MMP-3)密切相關(guān)，而99Tc-MDP和TGP均可下調(diào)RA患者M(jìn)MP-3表達(dá)，從而抑制骨破壞[4]。說明二者對RA同一作用靶點MMP-3具有作用，聯(lián)合應(yīng)用后很可能起到了增效作用。其次，觀察組在改善抗CCP抗體也優(yōu)于對照組，抗CCP抗體滴度與骨密度呈明顯負(fù)相關(guān)[5]，而抗CCP抗體滴度與RA后期關(guān)節(jié)畸形密切相關(guān)。說明99Tc-MDP和TGP具有降低RA抗CCP抗體表達(dá)作用，且可能是其抑制骨破壞機(jī)制之一。

觀察組治療后ACR70達(dá)標(biāo)率明顯優(yōu)于對照組，原因如下：(1)99Tc-MDP可提高骨密度和有效緩解原發(fā)性骨質(zhì)疏松患者的疼痛，從而提高患者的生活質(zhì)量，而TGP可調(diào)節(jié)T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫和B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫，增強(qiáng)RA患者的正常免疫功能，改善整體預(yù)后[6]；(2)兩組治療前、后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，本研究中觀察組治療后有2例(6.7%)發(fā)生腹瀉不良反應(yīng)，而對照組治療后有9例(33.3%)發(fā)生不良反應(yīng)。MTX長期應(yīng)用有導(dǎo)致間質(zhì)性肺疾病風(fēng)險，約30%患者因不能耐受MTX不良反應(yīng)而停止治療[7]。HCQ使用后相關(guān)性皮疹發(fā)生率高達(dá)20.7%，而且HCQ長期使用還具有導(dǎo)致視網(wǎng)膜不可逆性病變的風(fēng)險[8]。這與其他研究報道99Tc-MDP和TGP臨床應(yīng)用不良反應(yīng)少、安全可靠相一致[1,9]。

有研究報道約20%患者因懼怕藥物說明書上的不良反應(yīng)而自行停藥，最后導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)或加重[10]。因此，尋找一種既有效又安全的RA治療方法，已成為當(dāng)下風(fēng)濕科醫(yī)師最關(guān)注的問題之一。而本研究發(fā)現(xiàn)99Tc-MDP聯(lián)合TGP治療RA不但療效確切，更難能可貴的是不良反應(yīng)小，依從性好。在RA患者針對傳統(tǒng)DMARDs和生物制劑使用禁忌時，99Tc-MDP聯(lián)合TGP不失為一種新選擇，值得在臨床推廣。不過，遠(yuǎn)期療效還有待進(jìn)一步觀察，且二者聯(lián)合治療機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。