非甾體抗炎藥的心血管不良反應及用藥監護

奧東塔娜

[摘要]非甾體抗炎藥（NSAIDs）是當前臨床中的一種常見鎮痛藥物，但是在長期的用藥過程中普遍有報道指出，用藥后不良反應發生率較高，因此對NSAIDs的用藥機制進行研究，尋找其用藥過程中所致不良反應的原因，從而針對其用藥提出監護措施。目前歐美發達國家針對NSAIDs心血管不良反應已出臺了一系列防治指南或專家共識，但目前我國針對這一塊的研究尚處于起步階段。本文主要分析了NSAIDs的心血管不良反應及用藥監護策略，以幫助醫務工作者進行綜合決策提供參考。

[關鍵詞]非甾體抗炎藥;心血管;不良反應;用藥監護

[中圖分類號] R979.9? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2020）7（b）-0026-04

Cardiovascular adverse reactions and medication monitoring of non-steroidal anti-inflammatory drugs

Aodongtana

Department of Medicine Preparation Center，International Mongolian Medical Hospital，Inner Mongolia Autonomous Region， Hohhot? ?010065， China

[Abstract] Non-steroidal anti-inflammatory drugs （NSAIDs） is a kind of common analgesic drug in clinic， but it has been reported that the incidence of adverse reactions is high in the long-term use of NSAIDs. Therefore， it is very important to study the mechanism of NSAIDs and find out the cause of adverse reactions in the course of using NSAIDs. At present， developed countries in Europe and the United States have issued a series of prevention and control guidelines or expert consensus on cardiovascular adverse reactions of NSAIDs， but the research on this area in China is still in its infancy. This paper mainly analyzes the cardiovascular adverse reactions and medication monitoring strategies of NSAIDs， so as to provide reference for medical workers to make comprehensive decisions.

[Key words] Nonsteroidal antiinflammatory drugs; Cardiovascular; Adverse reactions; Medication monitoring

非甾體抗炎藥（NSAIDs）能夠起到良好的鎮痛、消炎及抗熱效果，在各類炎性疾病的治療中能夠發揮作用，是臨床中理想的抗生素藥物。據相關機構統計，目前全球范圍內每天使用NSAIDs的人群高達300萬人次[1]。但隨著各類因素導致的NSAIDs大劑量、長療程的使用，因NSAIDs導致的各類不良反應發生率逐漸提高[2]。本文主要通過對NSAIDs用藥機制進行綜述，分析其用藥不良反應的發生原因同時針對性地提出用藥監護方法。

1 NSAIDs的作用特點及分類

1.1 NSAIDs的作用特點

NSAIDs是一類不含甾體結構的抗炎藥，首次合成于20世紀90年代，首例品種為阿司匹林，經過100多年的發展，臨床合成的NSAIDs已經數以千計，在臨床上廣泛用于骨關節炎、類風濕性關節炎、多種發熱和各種疼痛癥狀的緩解中[3]。NSAIDs主要通過抑制前列腺素及血栓素的合成達到對不良癥狀的改善效果，NSAIDs能夠通過對下視丘體溫調節中樞使外周血管擴張，間接促進了皮膚黏膜的毛孔擴張，增加了散熱，進而有效地實現解熱這一功效[4-5]。NSAIDs通過抑制中樞前列腺素的合成發揮解熱作用，這類藥物只能使發熱者的體溫下降，而對正常體溫沒有影響。NSAIDs產生中等程度的鎮痛作用，鎮痛作用部位主要在外周。對各種創傷引起的劇烈疼痛和內臟平滑肌絞痛無效[6]。對慢性疼痛如頭痛、關節肌肉疼痛、牙痛等效果較好。在組織損傷或出現炎癥時，局部產生和釋放致痛物質，同時前列腺素的合成增加，前列腺素提高痛覺感受器對致痛物質的敏感性，對炎性疼痛起放大作用。大多數的NSAIDs具有消炎作用[7]，NSAIDs通過抑制前列腺素的合成、抑制白細胞的聚集、減少緩激肽的形成、抑制血小板的凝集等發揮消炎作用。對控制風濕性和類風濕性關節炎的癥狀療效肯定;NSAIDs對腫瘤的發生、發展及轉移均有抑制作用，與其他抗腫瘤藥物有協同作用[8-9]。

1.2 NSAIDs的分類

臨床中根據NSAIDs結構與用藥機制的區別對其進行分類，其中阿司匹林、貝諾酯是水楊酸類的代表藥物[10];乙酰氨基酚是乙酰苯胺類的代表藥物，但需要注意的是，乙酰苯胺類藥物對于炎癥的抵抗效果較其他種類藥物而言相對較弱;吲哚美辛是芳基乙酸類代表藥物;布洛芬、萘普生是芳基丙酸類代表藥物;吡羅昔康、美洛昔康是1，2-苯并噻嗪類代表藥物，但該類藥物作用于環氧化酶（COX）-2時其抑制效果要強于作用于COX-1時，因此該類藥物具有一定的選擇性。

2 NSAIDs的心血管不良反應及其相關因素

2.1 NSAIDs的不良反應

通常情況下，NSAIDs所致的不良反應主要為胃腸道不良反應、肝臟損害、皮膚反應、腎臟損害、心血管不良反應、血液系統不良反應等。胃腸道不良反應與COX具有COX-1和COX-2兩種同工酶有關，如果存在一種情況即NSAIDs用藥劑量比抑制劑劑量要高，則會導致為胃穿孔、胃出血及十二指腸胃潰瘍及出血等胃腸道不良反應發生，如采用選擇性抑制劑，雖然在一定程度上能夠降低胃腸道不良反應的發生率，但是又會誘發血栓、心肌梗死、腦卒中、高血壓、心力衰竭、動脈栓塞、陣發性房顫等心血管不良反應[11]。肝臟損害主要是由于在NSAIDs用藥后肝臟自身具有的超敏反應會出現一定的代謝異常，進而直接或間接地導致肝臟出現毒性反應，一般情況下肝臟毒性反應潛伏期較短，發生率較高，可預測性差，也是NSAIDs用藥過程中需要考慮的重要環節。皮膚反應主要表現為皮疹、蕁麻疹及過敏性皮炎，常見于舒林酸、萘普生及吡羅昔康等NSAIDs中，在嚴重時甚至會產生一些嚴重的皮膚損害疾病，威脅患者的生命安全[12]。腎臟損害誘發因素較多，研究表明幾乎所有的NSAIDs均可能導致急性腎衰竭的發生，由于NSAIDs在用藥后可能導致水鈉潴留的發生，對前列腺素的合成產生抑制效果，因此NSAIDs用藥后可能會對腎血流、腎臟上皮內細胞液、離子轉運及腎內激素起到調控效果。而作為一種腎臟損害典型表現的腎乳頭壞死，則是由于大劑量NSAIDs及代謝物的增加，前列腺素的合成受到進一步抑制，尿量減少及嚴重脫水時腎臟灌注及腎小球濾過率下降所致，因此在臨床中伴有腎臟危險因素存在時，應當謹慎使用NSAIDs，尤其是伴有心、腦、腎臟等臟器損害時，其誘發腎損害的概率顯著增加[13]。血液系統不良反應主要因NSAIDs對血小板聚集的抑制作用所致，NSAIDs在使用后，會造成疾病出血時間的延長，抑制粒細胞的再生，其中安乃近、氨基比林、對氨基水楊酸均屬于可誘發血液系統不良反應的NSAIDs。此外，NSAIDs還可誘發頭暈頭痛、嗜睡、過敏性鼻炎、哮喘、精神恍惚、視力衰退及耳鳴等不良反應，上述不良反應的發生與NSAIDs的用藥劑量密切相關，例如阿司匹林的長期大量用藥可造成患者出現耳鳴及聽力衰退癥狀，嚴重時甚至會造成昏迷，而長期大劑量的布洛芬應用可出現視力下降或是精神恍惚[14-15]。

2.2 NSAIDs心血管不良反應的相關因素

影響NSAIDs用藥過程中不良反應事件發生的主要因素包括藥物品種、藥物劑量、用藥時間、藥物的相互作用及患者的自身因素。

2.2.1藥物品種因素

由于不同種類的NSAIDs具有的生物化學性質及藥動學特點各不相同，導致其產生的藥效也存在差異，其中有臨床研究表明[16]，在導致心臟不良反應發生的藥物種類中，昔布類藥物的誘發頻率要明顯高于其他種類藥物，其中由羅非昔布導致的心肌梗死、血栓形成、高血壓、腦卒中風險概率要明顯高于萘普生[17]。

2.2.2藥物劑量因素

對于同一品種NSAIDS而言，用藥方案中不同劑量也會造成不同的心血管作用。例如在雙盲試驗中，塞來昔布用藥組劑量為安慰組的1/2，但心血管事件的發生率要高2.5倍[18-19]。

2.2.3療程因素

療程過短或長時間用藥都可造成心血管不良事件的發生概率增加，例如對于相同的結締組織疾病患者，均接受同樣的NSAIDs用藥方案，不管是3～7 d短療程，還是5個月以上的長療程，患者中均出現了動脈栓塞不良反應病例，說明了療程因素對患者用藥不良反應出現概率的影響[20]。

2.2.4藥物的相互作用因素

聯合用藥及藥物間的相互作用也是導致心血管不良反應發生的重要因素之一，例如當患者聯用阿司匹林與布洛芬時，布洛芬藥物成分能夠削弱阿司匹林對機體已有心血管疾病的保護作用，從而加劇病情，增加心血管疾病的致死率[21];在水鈉潴留引起的高血壓治療中，常規用利尿藥治療的同時加入NSAIDs治療，發生充血性心力衰竭事件的概率要比單一用藥高出近2倍[22]。NSAIDs可抑制腎上腺素合成，導致了血管緊張肽轉化酶（ACE）抑制藥的作用效果下降，患者血壓的控制機制減弱，如此時患者合并原發性高血壓、心肌梗死及充血性心力衰竭，用藥效果將大打折扣[23]。

2.2.5患者的自身因素

對于患者而言，不同性別、年齡、病理情況均可能造成心血管不良反應發生概率的增加。有研究指出，同樣是無原發性高血壓病史的患者，在接受相同種類的NSAIDs治療后，女性出現心血管不良反應的概率要遠遠高于男性[24]。對于接受COX抑制劑治療的動脈粥樣硬化病變患者而言，其并發心血管不良反應的概率也要顯著升高。NSAIDs用藥高風險人群還包括充血性心力衰竭患者及風濕性關節炎患者[25]。在一項超過1萬名年齡≥55歲的老年統計病例調查報告中顯示，存在充血性心力衰竭的患者在接受NSAIDs用藥后，其心血管不良反應的發生率將明顯提高。風濕性關節炎患者在接受NSAIDs用藥后，其血栓形成事件發生率要明顯高于骨性關節炎患者及普通人群[26]。

3 NSAIDs心血管不良反應的預防及用藥監護

3.1全面了解患者臨床基本資料

對于用藥患者的適應證及禁忌證進行充分調查，尤其注意伴有心血管風險高危因素的患者，如原發性高血壓及心臟病患者等，避免類似風險因素造成NSAIDs用藥危險因素的增加[27]。由于NSAIDs復方制劑中包括處方藥與非處方藥，因此在用藥前對藥物說明書進行詳細了解，并將用藥過程中可能出現的相關心血管不良反應告知患者，使患者做好自身預防保健工作，充分降低用藥過程中出現的心血管不良反應。

3.2針對患者的實際情況合理地制定用藥方案

目前來看，NSAIDs的使用周期及劑量也影響著心血管疾病的發生率。有研究指出，在NSAIDs新品種藥物的臨床推廣中，因對藥物新品種及新制劑的不了解，無意識地增加了藥物的劑量與用藥時間，會造成后續用藥風險的增加[28]。因此在臨床用藥中，應當根據患者的病情及NSAIDs的藥物特點，進行品種的合理選擇，同時制定出符合患者實際情況的給藥方案，避免長時間用藥或是超劑量用藥。

3.3對藥物特性進行關注，避免聯合用藥

NSAIDs的重復使用也可能造成心血管疾病風險概率的增加。當臨床上將NSAIDs與ACE抑制藥聯用應用時，由于NSAIDs能夠減弱ACE抑制藥的藥效，在聯合用藥過程中，患者的血壓及血流動力學指標可能有紊亂的風險，因此在臨床實際用藥過程中應當盡量避免聯合用藥[29]，根據實際情況對用藥方案進行酌情調整。

3.4對藥物構效進行深入研究

為消除或降低NSAIDs用藥不良反應的發生，醫學研究人員應當將重點放在對NSAIDs結構的合理改造上，一方面對NSAIDs原有的優勢藥物特性進行保留，另一方面盡可能降低藥物給患者帶來的副作用，開發出適用性更廣、安全性更高的NSAIDs新品種。有相關機構研制出新型NSAIDs藥物——魯米昔布[30]，具有與萘普生、碘布洛芬相當的鎮痛效果，但是在用藥過程中并未出現心肌梗死發病率的提升，此結果也印證了研制新型NSAIDs思路的正確性。

4 小結

NSAIDs在臨床普及之初就受到醫學界的關注，在長期、廣泛的臨床用藥歷史中，人們熟知的用藥不良反應包括胃腸道反應及肝腎損傷，而這類發生率較高的不良反應也受到了人們的重視。對于心血管不良反應，由于我國目前的此類研究尚處于起步階段，因此臨床的重視程度仍然不夠。但心血管不良反應嚴重時可造成致命危害，因此應當加大對其的重視。在NSAIDs臨床用藥過程中，應當充分考慮到藥物自身的特性，嚴格遵循藥物使用說明書規定的劑量、療程及相關適應證要求，根據患者實際情況制定用藥方案，避免重復用藥及藥物聯用導致的相互作用，才能獲得理想的用藥效果。

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（收稿日期：2019-12-19）