周圍性動眼神經麻痹臨床特點與病因分析

朱麗平 王佳偉

動眼神經麻痹（TNP）為神經內科常見疾病，按照臨床表現可分為完全性或不完全性麻痹。完全性麻痹表現為眼瞼下垂、眼球內收，以及上下視運動障礙、瞳孔散大；不完全性麻痹瞳孔不受累。導致動眼神經麻痹的病因有多種，包括缺血、感染、非特異性炎癥、外在壓迫性病變等，了解動眼神經麻痹的臨床特點和常見病因，對于首診醫師初步判斷病因嚴重性、及時發現出血風險較高的動脈瘤至關重要。筆者對首都醫科大學附屬北京同仁醫院神經內科近年收治的32例動眼神經麻痹患者臨床資料進行回顧分析，總結其常見病因和臨床特點，以期能為其早期診斷與治療提供參考。

臨床資料

一、臨床特點

選擇2019年1-10月在我院神經內科住院治療，并經頭部MRI檢查明確為腦干動眼神經核及核下受累的動眼神經麻痹患者共32例，男性22例（68．75%），女性10例（31．25%）；年齡23～80歲，平均（55．72±3．24）歲；發病至就診時間1天至25年，中位時間28（5，32）d。（1）癥狀與體征：本組患者均無明顯誘因，呈急性病程17例（53．13%）、亞急性病程15例（46．88%）。首發癥狀表現為眼瞼下垂、眼球內收及上下視運動受限，其中瞳孔散大8例（25%，完全性麻痹）、瞳孔未受累者24例（75%，不完全性麻痹）；病程中伴頭痛者10例（31．25%）；單眼受累30例（93．75%），雙眼同時受累2例（6．25%）。（2）既往史：32例中13例（40．63%）合并有糖尿病、2例（6．25%）合并高血壓、4例（12．50%）高血壓與糖尿病共病，其余13例（40．63%）既往體健。（3）實驗室檢查：空腹血糖（6．28～10．50 mmol/L）、糖化血紅蛋白（6．70%～8．10%）水平增高10例（31．25%），紅細胞沉降率（21～25 mm/h）增高2例（6．25%），嗜酸性粒細胞（1．18×109/L、比例12．70%）增高1例（3．13%）；血清抗乙酰膽堿受體（AChR）抗體和抗神經節苷脂抗體呈陰性。對疑似顱內感染的14例患者行腰椎穿刺腦脊液檢查，白細胞計數［（10～15）×106/L］增加2例（14．29%）、蛋白定量（460～550 mg/L）升高5例（35．71%）、24小時IgG合成率（1．10～1．70 mg/d）增高5例（35．71%）。（4）電生理與影像學檢查：在排除缺血、脫髓鞘和非特異性炎癥等病因引起的核性、神經根性或神經干病變后，對5例疑似重癥肌無力患者行重復神經電刺激（RNS），以排除神經-肌肉接頭病變，結果均呈陰性。頭部及眼眶增強MRI提示動眼神經強化11例（34．38%），CTA檢查發現后交通動脈動脈瘤2例（6．25%）。（5）新斯的明試驗：所有患者入院后均行新斯的明試驗，以觀察瞼裂和眼球運動情況，僅1例（3．13%）瞼裂增大2 mm，新斯的明試驗可疑陽性。

二、病因分析

結合本組病例癥狀與體征、既往史、實驗室檢查結果，以及電生理和影像學表現等臨床特點，病因考慮以下診斷。（1）微循環障礙：既往有糖尿病的16例（50%）患者，實驗室檢查顯示血糖（6．28～10．50 mmol/L）和糖化血紅蛋白（6．70%～8．10%）增高，眼眶和（或）頭部MRI檢查無異常，故周圍性動眼神經麻痹考慮微循環障礙所致。其中3例伴患眼疼痛、1例瞳孔散大，其余12例為不完全性動眼神經麻痹，16例均為單側動眼神經受累。（2）非特異性炎癥：共11例（34．38%）眼眶和（或）頭部增強MRI提示動眼神經呈強化表現，腰椎穿刺腦脊液檢測無特異性感染，病因考慮非特異性炎癥。臨床表現為患眼疼痛5例、瞳孔散大3例，余3例為不完全性動眼神經麻痹，11例患者均為單側動眼神經麻痹。（3）顱內動脈瘤：本組有2例患者入院后經頭部CTA檢查發現右側后交通動脈瘤，故考慮其動眼神經麻痹為動脈瘤所致；表現為患眼疼痛、瞳孔散大，2例均為單側動眼神經麻痹。（4）其他相關病因：1例（3．13%）頭部MRI檢查顯示中腦梗死，病因診斷為腦缺血引起的雙側動眼神經核受累，主要表現為雙側瞳孔散大及眼球運動障礙；1例（3．13%）頭部MRI顯示腦干斑片狀異常信號，呈脫髓鞘改變，病程中無患眼疼痛、瞳孔散大等癥狀，單側動眼神經麻痹；1例（3．13%）實驗室檢測顯示血液及骨髓嗜酸性粒細胞均增高，血液嗜酸性粒細胞總數1．18×109/L、比例12．70%（0．50%～5．00%），骨髓嗜酸性粒細胞比例為6%，頭部增強MRI檢查雙側動眼神經明顯強化，其病因與嗜酸性粒細胞增高所致血管炎有關，無患眼疼痛癥狀，但雙側瞳孔略散大。

三、治療與預后

1．治療原則（1）改善微循環：本組32例患者中17例（53．13%）動眼神經麻痹（完全性麻痹2例、不完全性麻痹15例）病因與微循環障礙或中腦梗死有關，治療原則以改善循環、抗血小板、神經營養和降血糖為主。以血栓通450 mg/d靜脈滴注、甲鈷胺500μg/d肌肉注射，療程為14 d。其中，16例微循環障礙患者需終身服用降糖藥（二甲雙胍、阿卡波糖或胰島素）和抗血小板藥，控制血糖、預防血栓形成；1例中腦梗死病例因無血管病基礎，出院后繼續服用阿司匹林（100 mg/d），3個月后停藥。（2）抗炎治療：11例（34．38%）動眼神經非特異性炎癥患者采用抑制炎癥反應、營養神經的治療原則，予甲潑尼龍80 mg/d靜脈滴注，連續7 d后改為甲潑尼龍1 mg/kg口服，治療2～3個月，同時輔助甲鈷胺500μg/d肌肉注射，療程14 d。針對腦干脫髓鞘病變（1例占3．13%）和嗜酸性粒細胞增多性血管炎（1例占3．13%）患者的治療原則與非特異性炎癥者相同，但甲潑尼龍（1 g/d靜脈滴注）沖擊治療3 d即改為口服，劑量1 mg/kg，治療2～3個月，其他輔助治療相同。（3）動脈瘤栓塞術：2例（6．25%）后交通動脈瘤患者轉入神經外科行動脈瘤栓塞術。

圖1頭部MRI檢查所見（例1）1a，1b橫斷面T1WI顯示，雙側中腦大腦腳呈對稱性點狀稍高信號影（箭頭所示）1c，1d橫斷面T2WI顯示，雙側中腦大腦腳動眼神經核區呈對稱性高信號影（箭頭所示）Figure 1 Head MRI findings of Case 1 Axial T1WI showed symmetrical hyperintensity in bilateral midbrain cerebral peduncles(arrows indicate;Panel 1a,1b)．Axial T2WI showed symmetric hyperintensity in bilateral oculomotor nucleus region of the medbrain cerebral peduncles(arrows indicate;Panel 1c,1d)．

2．預后本組患者出院后于門診隨訪1～3個月，根據瞼裂大小、眼球內收、上下視運動時鞏膜露白情況，對癥狀好轉程度進行評估。平均隨訪62 d后，與治療前相比，非特異性炎癥（11例）、腦干脫髓鞘病變（1例）、嗜酸性粒細胞增多性血管炎（1例）和顱內動脈瘤（2例）所致周圍動眼神經麻痹患者，瞼裂增大、眼球運動功能明顯改善；而以微循環障礙為病因的患者（16例），臨床癥狀雖有不同程度緩解，但不如上述15例患者療效明顯；中腦梗死患者（1例）預后不良。

典型病例

例1女性，36歲。主訴雙側眼瞼下垂、復視13年，因外院久治不愈，而于2019年2月11日轉入我院治療。患者13年前于外院行肺囊腫手術，術后當日攝直立位胸部X線時突然昏迷，經救治蘇醒后即出現雙側上瞼下垂、復視，且呈晨輕暮重、疲勞后加重現象，當地醫院診斷為“動眼神經麻痹”（治療情況不詳），由于療效不明顯而轉入我院。入院后體格檢查：雙瞼下垂，雙眼內收及上下視受限，雙側瞳孔略散大，對光反射遲鈍；其余神經系統檢查無陽性發現。實驗室檢查：血常規、空腹血糖、糖化血紅蛋白、空腹紅細胞沉降率等項指標均于正常參考值范圍；血清AChR和抗神經節苷脂抗體呈陰性；重復神經電刺激陰性；腰椎穿刺腦脊液檢查無異常。新斯的明試驗可疑陽性，溴吡斯的明試驗療效欠佳，排除重癥肌無力可能。頭部MRI顯示雙側大腦腳對稱性病變，結合肺囊腫手術后短暫性昏迷，考慮低灌注所致雙側動眼神經核區域梗死可能（圖1），臨床診斷為“腦梗死”。以生理鹽水250 ml+血栓通450 mg/d靜脈滴注、阿司匹林100 mg/d口服、甲鈷胺500μg/d肌肉注射，共住院14天。出院后繼續服用阿司匹林（100 mg/d）和甲鈷胺500μg（3次/d），3個月后停藥并復診，其動眼神經麻痹癥狀仍如前。

例2男性，33歲。主訴視物成雙10個月，因癥狀持續不緩解而于2016年7月22日由外院轉至我院接受治療。患者10個月前無任何誘因出現復視，病程中無眼痛、視力障礙等表現，當地醫院以“眼肌麻痹”予以改善循環藥物治療，因療效欠佳而轉至我院。患者既往罹患鼻竇炎，否認其他病史及家族遺傳史。入院后體格檢查：雙瞼下垂，雙側瞳孔輕度散大，直徑4．50 mm，雙眼內收及上下視運動不充分。實驗室檢查：血嗜酸性粒細胞總數1．18×109/L、比例12．70%；末梢血涂片嗜酸性分葉粒細胞比例17%；骨髓穿刺細胞學檢查骨髓增生活躍、嗜酸性粒細胞比例增高（6%，圖2）。影像學檢查：鼻竇CT呈現雙側上頜竇、額竇、篩竇及蝶竇炎表現；頭部增強MRI掃描雙側動眼神經強化（圖3）。鼻黏膜活檢呈慢性炎癥改變，但未見嗜酸性粒細胞浸潤，無呼吸道癥狀，胸部增強CT未見異常。根據入院后體格檢查和各項輔助檢查，雖然Churg-Strauss綜合征（CCS，又稱嗜酸性肉芽腫性血管炎）診斷依據不足，但結合患者既往有鼻竇炎病史，此次鼻黏膜活檢雖未獲得陽性結果，但可能與組織標本質量欠佳，使得受檢區鼻黏膜未發現嗜酸性粒細胞浸潤的證據有關；加之，Churg-Strauss綜合征患者在發病早期多無明顯肺部感染癥狀。因此，在排他性鑒別診斷未獲得明確依據的情況下，仍考慮嗜酸性粒細胞增多所致血管炎誘發動眼神經麻痹可能。以甲潑尼龍1 g/d沖擊治療第2天癥狀即明顯好轉。出院后仍服用甲潑尼龍，劑量為1 mg/kg，每周遞減4 mg，3個月后停藥，復診時復視癥狀完全消失。

圖2骨髓涂片細胞學檢查所見（例2）瑞氏-姬姆薩染色2a骨髓細胞增生活躍×100 2b可見正常骨髓造血細胞×1000 2c可見1個形態正常的嗜酸性粒細胞，胞質中有嗜酸性顆粒×1000 2d可見1個嗜酸性粒細胞和其他正常造血細胞×1000Figure 2 Bone marrow smear cytology findings of Case 2 Raynes-Giemsa staining Active myeloid cell proliferation was observed under oil microscope(Panel 2a)×100 Oil microscopy showed normal myeloid hematopoietic cells(Panel 2b)．×1000 Oil microscopy showed 1 normal eosinophil were observed,and eosinophils were found in the cytoplasm(Panel 2c)．×1000 One eosinophils and other normal hematopoietic cells were observed under oil microscopy(Panel 2d)．×1000

討 論

動眼神經自中腦動眼神經核發出，在大腦后動脈與小腦上動脈之間通過，在蛛網膜下腔平行于后交通動脈并在其下方通行，直至穿過硬腦膜進入海綿竇，經海綿竇外側壁、顱中窩的眶上裂出顱；然后，分為上下兩支，上支支配上直肌、提上瞼肌；下支支配內直肌、下直肌、下斜肌、瞳孔括約肌及睫狀肌，上述任何部位發生病變均可導致不同程度的動眼神經麻痹［1］。雖然引起動眼神經麻痹的病因有多種，但是微循環障礙被認為是主要病因［2］，也有部分學者認為顱內動脈瘤是更為常見的病因［3］，造成各研究之間差異的原因與所納入病例發病原因不同有關［3-5］。

圖3頭部MRI檢查所見（例2）3a，3b橫斷面T2WI可見雙側動眼神經走行正常，未見增粗和信號異常（箭頭所示）3c，3d橫斷面增強T1WI抑脂像可見雙側動眼神經強化（箭頭所示）Figure 3 Head MRI findings of Case 2 Axial T2WI showed bilateral third nerve were visible(arrows indicate;Panel 3a,3b)．Axial enhanced T1WI showed the bilateral third nerve enhancement(arrows indicate;Panel 3c,3d)．

微循環障礙是由滋養血管阻塞或低灌注所導致［2］，目前尚無明確的診斷標準［6］，糖尿病合并動眼神經麻痹患者神經病理學檢查可見動眼神經海綿竇段和蛛網膜下腔段廣泛性髓鞘缺失、神經鞘碎裂、血管增厚和透明化，但無血管閉塞現象，提示動眼神經麻痹是由慢性缺血所致，而非血管閉塞［7］。由微循環障礙導致的動眼神經麻痹好發于50歲及以上人群［8-9］，平均發病年齡約為68歲［2］，患者大多存在血管性危險因素，呈急性或亞急性發病，病程之初的2～4周病情進展緩慢，主要表現為同側頭部及眼眶疼痛，發生率約61%［2，10］；亦可出現瞳孔散大，但文獻報道的發生率不盡一致，分別為17%［2］、25%［11］和53%［3］，瞳孔散大一般不超過1～2 mm且對光反射存在［11-12］，這種改變于發病后1～2周最為顯著。本組32例患者平均發病年齡為（55．72±3．24）歲，微循環障礙為主要誘發因素（16例占50%），與既往文獻報道［2］一致，其中3例表現為患眼疼痛、1例瞳孔散大，提示患眼疼痛和瞳孔散大并非顱內動脈瘤所特有的臨床特征，需注意鑒別。

對本組病例臨床特點分析顯示，由顱內動脈瘤所致動眼神經麻痹者約占6．25%（2/32），與既往文獻報道的6%［2］、5．4%［13］基本一致。顱內動脈瘤是動眼神經麻痹最危險的病因，有研究顯示動脈瘤破裂致死率高達50%［14］，通常動脈瘤達3～4 mm時，動眼神經即可因受壓而出現神經麻痹癥狀［1，15-16］，約64%［2］或98%［3］的顱內動脈瘤患者可出現瞳孔受累癥狀，但約有14%的患者在發病之初可完全無瞳孔受累表現［17］。據Keane［3］報告，在其觀察的143例顱內動脈瘤患者中有2例病程早期無瞳孔受累表現，隨著病情進展一段時間后方才逐漸出現瞳孔異常［2］。因此，臨床上對于瞳孔正常的患者不能完全排除顱內動脈瘤的可能，需密切觀察，且有必要對所有動眼神經麻痹患者進行血管影像學檢查，以排除顱內動脈瘤的可能［16，18］。

本文所報告的2例典型病例中例1為中年女性，無血管病基礎，急性發病，臨床表現為雙眼瞼下垂，雙眼球內收及上下視受限，雙側瞳孔略散大，對光反射遲鈍，有疲勞和晨輕暮重現象，新斯的明試驗可疑陽性，由于病程長（13年），曾擬診為重癥肌無力眼肌型或慢性進行性眼外肌麻痹，經各項輔助檢查發現患者眼球運動障礙完全符合動眼神經支配，且頭部MRI顯示雙側大腦腳動眼神經核區異常高信號，進一步詢問曾有短暫性意識喪失病史，故考慮低灌注所致雙側動眼神經核區梗死導致動眼神經麻痹。動眼神經核內直肌纖維位于中腦深部，相對缺乏血供，中腦梗死時更易受累，但核性動眼神經麻痹鮮有雙側受累及瞳孔受累者［19］，而本文例1患者表現為雙眼受累及瞳孔受累；而且除了動眼神經麻痹，無任何其他腦干受累表現，給診斷帶來一定困難，后經排他性診斷并結合病史及頭部MRI所見，最終確診為中腦動眼神經核梗死所致的動眼神經麻痹。例2患者雖然實驗室檢查顯示血液嗜酸性粒細胞總數（1．18×109/L）、比例（12．70%）、末梢血涂片嗜酸性分葉粒細胞比例（17%）均高于正常參考值范圍，而且骨髓穿刺細胞學檢查骨髓增生活躍、嗜酸性粒細胞比例增高，但尚未達到Churg-Strauss綜合征的確診標準，經眼眶增強MRI檢查可見雙側動眼神經明顯強化，在排除其他原因后仍考慮嗜酸性粒細胞增高性血管炎所致周圍動眼神經麻痹，經過激素沖擊治療后患者癥狀明顯好轉，進一步支持診斷。

對動眼神經麻痹患者的治療原則以針對病因治療為宗旨。目前認為，由微循環障礙、免疫相關性、非特異性炎癥或壓迫性等病因所導致的動眼神經麻痹，經針對病因、對癥治療后，預后良好；而腦缺血缺氧引起的動眼神經核受累，則大多預后不良（如本文例1患者），推測與病程過長有關。雖然，阿司匹林對微血管病變所致缺血性動眼神經麻痹無明顯保護作用，但有研究表明，阿司匹林的預防性治療仍然有效［20-21］，此類患者經3～6個月相對穩定期后，約70%以上可自愈，否則應排除其他病因的可能。免疫相關性、非特異性炎癥性病因患者采取糖皮質激素治療后癥狀可明顯改善，但完全恢復仍需2～3個月，部分病例存在復發的可能。

綜上所述，周圍性動眼神經麻痹以微循環障礙為主要病因，但需注意與其他少見原因所致動眼神經麻痹相鑒別，例如巨細胞動脈炎、周圍神經來源腫瘤、眼肌麻痹性偏頭痛、梅毒感染、帶狀皰疹感染、腦膜炎和（或）腦炎、結節病、紅斑狼瘡、醫原性感染［13］等。

利益沖突無