基于中醫學古籍文獻經鼻腔治療頭痛處方的用藥規律分析

付高爽，曹克剛，樊歡歡，李新龍，周 波

頭痛，中醫學又稱 “頭風”“首風”“腦風”“頭疼”“偏頭痛”“偏正頭痛”“頭疾痛”等，是以頭部疼痛為特征的一種疾病[1]。頭痛疾病對病人的生活質量造成嚴重影響，并可能是多種腦血管病的危險因素。現代醫學中的原發性頭痛主要包括偏頭痛、緊張性頭痛、三叉神經自主神經性頭痛等[2]。近年來，隨著鼻黏膜吸收技術研究的不斷深入，已有舒馬曲坦、布托啡諾、雙氫麥角胺和佐米曲坦的鼻腔給藥劑型被美國食品藥品監督管理局(FDA)批準用于治療偏頭痛。在文獻復習過程中，發現在中醫學古籍中已有大量鼻腔給藥治療頭痛的記載，并應用頻數分析、關聯規則、關系網絡方法對處方藥物進行分析，探索用藥規律，以期為臨床選擇經鼻腔治療頭痛藥物提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究資料 本研究以“九五”國家重點電子出版規劃項目、湖南電子音像出版社出版的《中華醫典》(第5版)[3]為資料庫，檢索經鼻腔給藥治療頭痛的方劑。

1.1.1 納入標準 處方出處：本草、方書、醫論醫案、綜合醫書、內科類醫籍；治療對象：頭痛疾病；干預措施：經鼻腔途徑使用中藥治療；年代：載于公元1911年以前的醫籍中。

1.1.2 排除標準 經檢索得到的條文中，其疾病描述并非治療頭痛類疾病，而是治療眼疾、耳疾、鼻疾、外傷、中風等其他疾病兼具頭痛癥狀時的處方；藥物組成完全相同的處方，不論方名、劑量是否相同，只納入最早一條，其余予以排除。

1.1.3 檢索方法 在《中華醫典》第5版“正文”搜索設定下，以“滴鼻”“吹鼻”“搐鼻”“熏鼻”“嗅”“塞鼻”“納鼻中”為檢索詞，檢索得到相關條文，人工篩選出其中治療頭痛的處方，包括“頭痛”“頭疼”“偏頭痛”“偏正頭痛”“腦痛”“頭風”“首風”“風頭痛”“偏頭風痛”“太陽痛”等。在相關條文章節瀏覽時，若遇不同于檢索詞的經鼻給藥方式，如“搐入鼻”“納在鼻中”“插入鼻”“吹入鼻”等，均予以補充納入。

1.1.4 名詞術語規范 為避免中藥別名對研究結果造成影響，首先依據《中華人民共和國藥典》(2015版)對藥名進行規范化處理，藥典未收錄者，參考《現代中藥學大辭典》及全國高等中醫藥院校規劃教材《中藥學》(第10版)。

1.2 數據挖掘方法 本研究以古籍所載經鼻腔治療頭痛處方的具體藥物為分析對象，使用Microsoft Excel 2016建立數據庫并進行頻數分析，采用SPSS Modeler 18.0軟件從關聯規則(Apriori算法)、關系網絡圖等方法進行數據挖掘分析。

2 結 果

2.1 文獻數據整理結果 共納入中醫古籍48部，分別出自宋、元、明、清4個朝代，其中宋代5部、元代4部、明代14部、清代25部；共納入處方169首，出自上述各朝代的處方數分別為38首、5首、77首、49首；包含納入處方數目較多的醫籍有《普濟方》《圣濟總錄》《太平圣惠方》《本草綱目》，處方數分別為32首、19首、16首、13首，其余醫籍中所納處方數均在10首以下；納入的169首處方中單方占24首，復方占145首，各處方包含藥物1～16味不等。

24首單方分別為：艾葉；薄荷；蓽茇；冰片；蔥；大蒜；豆蔻；鵝不食草；高良姜；谷精草；瓜蒂；墨旱蓮；火硝；苦葫蘆；萊菔汁；藜蘆；芒硝；人指甲；生姜；鲞魚頭；楊梅；芫花；遠志；豬牙皂。以上藥物可為末、燒灰或取汁納鼻止痛。

2.2 藥物頻數分析 本研究納入的169首處方共涉及藥物133種，總藥物頻次為622次，按照“頻率=藥物出現頻次/處方總數×100%”的算法，按出現頻率從高到低排序，提取出頻率>5%的藥物共20味，其中單味藥物出現頻率排前5位的分別是川芎、芒硝、細辛、火硝、薄荷。詳見表1。

表1 經鼻腔給藥治療頭痛處方藥物頻數分析

2.3 藥物關聯規則分析 通過Apriori算法挖掘藥物的關聯性，即分析藥物在處方中的共現情況及相互影響，由支持度、置信度和提升度來評價前項與后項之間的關聯關系。在關聯規則中支持度表示前項與后項同時發生占總數的概率，反映規則的普遍程度；置信度表示前項與后項同時發生占前項數的概率，反映規則的可靠性；提升度即規則置信度與后項支持度的比值，反映相比于總體，后項受到前項的影響程度，提升度大于1則前項對后項具有正向影響，且越大則正向影響越大，提升度小于1則前項對后項具有負向影響。以最小支持度6%、最小置信度60%和最大前項數3進行關聯規則分析。詳見表2。

表2 經鼻腔給藥治療頭痛處方藥物關聯規則分析

2.4 藥物關系網絡 對于出現頻率大于5%的藥物進行關系網絡分析，采用SPSS Modeler 18.0的關系網絡圖形節點，以線條粗細表達關系強弱，線條越粗代表關系越強，如芒硝-薄荷關系較強，白芷-薄荷關系較弱，瓜蒂-藜蘆關系更弱，而川芎-地龍之間無線條連接代表無關聯，由此建立經鼻腔治療頭痛處方的藥物關系網絡模型。詳見圖1。

圖1 經鼻腔治療頭痛處方藥物關系網絡圖

3 討 論

藥物頻次分析顯示，出現頻率大于5%的藥物中，具有活血化瘀作用的藥物共有5味，分別為川芎、麝香、乳香、沒藥、延胡索，總頻次為103次。結合關聯規則與關系網絡發現，活血化瘀類藥物與其他藥物聯系緊密，可見活血化瘀藥在經鼻腔治療頭痛處方中應用廣泛，占據重要且核心的地位。久病頭痛與瘀血關系密切，《臨證指南醫案》[4]載：“大凡經主氣，絡主血，久病血瘀”。《證治匯補》[5]載：“瘀塞其經絡，與氣相搏，脈滿而痛”。腦為精明之府，各種原因所致血運不暢，都會使絡道不通，瘀血阻竅，不通則痛。活血化瘀藥多屬辛散溫通之品，入血分，能行血活血，使血脈暢通，通則不痛。因此，歷代醫家都將活血化瘀、通竅止痛作為頭痛的重要治則之一。在出現頻率大于5%的藥物中，具有清熱瀉火作用的藥有3味，分別是芒硝、火硝、石膏，總頻次為74次，而冰片亦具有“通諸竅、散郁火”之功。火熱在偏頭痛的發病中起著重要作用，熱性炎上、火熱實邪是引發頭痛的常見原因。頭位最高，惟風可到，惟熱可侵，二邪相合更易侵犯頭位[6]。《丹溪心法》[7]有云：“痛甚者火多”。外感六淫邪氣，皆可入里化熱，發生傳變導致經絡壅滯；或肝失疏泄，氣郁化火，上擾清竅；或實邪壅滯腸道，內生火熱，氣機上逆，上擾清竅，都易發為頭痛。清熱瀉火藥多屬沉降之品，可使實熱壅滯之邪瀉下而解，故在偏頭痛的治療中亦不可缺。在出現頻率大于5%的藥物中，疏風解表藥物有3味，分別為細辛、薄荷、白芷，總頻次為70次。頭痛有“腦風”“首風”之稱，所謂“傷于風者，上先受之”。風為陽邪，易襲陽位，風為百病之長，常挾寒、熱、濕之邪上襲頭目，導致寒凝血脈，不通而痛；或風熱炎上，氣血逆亂；或濕阻陽氣，蒙蔽清竅，如此病機均可造成頭痛。“高巔之上，唯風可到”，亦為風藥可到，解表藥多味辛能散，升發郁結，宣暢氣機，通達脈絡，故疏風解表同應重視。此外，涌吐藥(瓜蒂、藜蘆)、攻毒殺蟲藥(雄黃、豬牙皂)、溫通藥(蓽茇)等藥類使用也較多，臨床上可以在辨證論治的基礎上，靈活加減運用，以起到最佳療效。

結合使用頻率與關聯規則、網絡圖分析，川芎處于處方的核心地位，說明在頭痛的鼻腔給藥方式中，川芎亦屬“第一要藥”。川芎，始載于《神農本草經》[8]“味辛，溫，無毒，治風入腦中，頭痛”，《本草綱目》[9]記載：“此藥上行，專治頭腦諸疾”。李東垣稱“頭痛必用川芎”，朱丹溪亦贊同此觀點。可見川芎在頭痛治療中的重要性，本研究結果與歷代醫家的觀點和臨床實踐相符合。本研究數據集中，川芎與多種藥物作為藥對配伍出現，其中以薄荷、芒硝、乳香為代表。川芎配薄荷： 薄荷辛、涼，歸肺、肝經。《本草備要》[10]謂其“辛能散，涼能清。”性銳而輕清，善行頭面而治頭風、頭痛。川芎與薄荷，一溫一涼，皆能上行頭目，川芎可溫薄荷之涼，薄荷亦可防川芎過于辛燥耗傷氣血，二藥配伍，能共奏祛風活血止痛之用。《圣濟總錄》六神散，《普濟方》通關青金散、《證治準繩》一粒金等多首鼻腔治療驗方都有川芎與薄荷配伍治療頭痛的記載。川芎配芒硝：芒硝辛、咸、苦、寒，歸胃、大腸經。《本草從新》[11]言其“辛能潤燥，咸能軟堅，苦能下泄，大寒能除熱”。川芎辛溫、芒硝苦寒，川芎上行頭目止痛，芒硝下入胃腸蕩滌實熱，二藥一升一降，調暢氣機，通達經絡，而止頭痛。《急救廣生集》上清散、《普濟方》御容搐鼻散、《脈因證治》吹搐方等多首方劑均使用川芎與芒硝配伍治療頭痛。川芎配乳香，乳香辛、苦、溫，入心、肝、脾經。《湯液本草》[12]言其能“定諸經之痛”。川芎與乳香二藥既能入血分，又能入氣分，二者配伍，可以增強祛風、活血、行氣、止痛的功效。《世醫得效方》通天散、《普濟方》一字散、《銀海精微》雄黃丸等多首處方均有二藥配伍治療頭痛的體現。另外，川芎與白芷、細辛、雄黃、沒藥、石膏、青黛等藥物的關系都比較密切，有一定的臨床用藥指導意義。

此外，芒硝與薄荷的關系最強，說明二者最常配伍使用。如《金匱翼》搐鼻散，《圣濟總錄》六神散，《普濟方》通關青金散，《證治準繩》一粒金、川芎散、白芷散，《雜病源流犀燭》神芎散，《丹溪心法》瘦人搐藥等諸多處方中，均記載了使用二藥配伍治療頭痛。二藥一苦寒，一辛涼、尤善用于治療頭痛偏熱性者。

早在《黃帝內經·靈樞》[13]中即有“以草刺鼻”，嚏法治噦的記載，已經發現了鼻腔這一治療途徑，漢代《傷寒論·辨痙濕暍脈證》[14]以“內藥鼻中”治療“病在頭中寒濕”所致的鼻塞。現代研究表明鼻黏膜面積大、壁薄、血管豐富，藥物吸收迅速，可較快影響顱內外的血管、神經，同時避免肝臟的首過效應，生物利用度高。頭痛病位本在頭面，于鼻腔給藥能夠速使藥達病所，起效迅速。本研究對經鼻腔治療頭痛處方進行整理，探索用藥規律并發現常用藥對，處方均出自官修本草及名家所撰本草、方書、醫案等，具有較高的可信度，可為臨床醫師治療頭痛提供參考思路。但因研究所納處方中，提及證候者較少，僅有個別說明針對熱病頭痛、遇寒頭痛、濕氣頭痛等，而未提及證候者居多，如“治一切頭風”“治頭痛不可忍”“治八般頭風疼痛”“治偏頭痛”等，關于各處方的適應證候與療效，尚需更為規范的臨床研究加以驗證。