紅細胞分布寬度與合并2型糖尿病的冠心病病理變化及嚴重程度相關性研究

畢雪斐，劉達瑾，候書賢，任 斌

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(CHD)是目前造成人類死亡的主要原因之一，其特點是由于冠狀動脈粥樣硬化，造成管腔變窄或阻塞，進而引發心肌缺血壞死。2型糖尿病(T2DM)是嚴重威脅人類健康的常見病、多發病，大血管損傷是T2DM造成病人死亡的主要原因之一，冠心病尤其是急性冠脈綜合征(ACS)的發病率和死亡率增加均與T2DM有關[1]。近年來，冠心病合并T2DM的發病率逐年升高，且其致殘及致死率逐年增加[2-3]。早期發現具有高敏感度和特異度的血清標志物對合并T2DM冠心病病人尤為重要。紅細胞分布寬度(RDW)是標準全血細胞計數的一部分，可以衡量外周血紅細胞大小變化，反映紅細胞體積的離散程度。近年來，對于RDW的研究日益增多，關于RDW與心血管事件及腦卒中的關系得到學者越來越多的關注，研究表明，RDW通過慢性炎癥介導，與心血管事件(急慢性心力衰竭[4]、冠狀動脈疾病[5]、急性冠脈綜合征、肺動脈高壓[6]、外周血管疾病[7])造成病人病死率及并發癥的發生發展密切相關。RDW是預測心血管事件預后及死亡率的獨立因子[8]。然而關于RDW增高與T2DM及合并T2DM的冠心病冠狀動脈病變嚴重程度的關系目前相關報道較少。RDW是否是合并T2DM的冠心病獨立危險因素尚無統一論證。本研究對RDW和合并T2DM的冠心病相關性進行分析，探討RDW對合并T2DM的冠心病病人診斷價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年11月—2018年10月在山西醫科大學第一醫院急診科及心內科入院接受介入治療的110例懷疑冠心病且合并T2DM病人，其中男73例，女37例；年齡26～80(59.84±10.46)歲。所有入選病人在住院期間或既往均已診斷為T2DM，對其行冠狀動脈造影(CAG)，結果顯示有任何一支冠狀動脈或主要分支血管狹窄≥50%的病人入選合并T2DM冠心病組，共87例。根據冠狀動脈造影結果將病人分為3組：單支病變組29例，雙支病變組25例，多支病變組33例。冠狀動脈造影結果正常的病人入選對照組，共23例。排除標準：患有嚴重創傷、感染、器官臟器衰竭、消耗性疾病以及惡性腫瘤等病人；患有嚴重心肌病、瓣膜病及終末期心力衰竭美國紐約心臟病協會 (NYHA)心功能Ⅲ～Ⅳ級病人；活動期肺結核、急性加重期慢性阻塞性肺病、肺源性心臟病及呼吸衰竭病人，患有嚴重的肝功能、腎功能不全病人；患有風濕免疫疾病、內分泌性疾病、凝血功能異常性疾病、血液系統疾病病人；妊娠期或哺乳期婦女；患有嚴重精神疾病病人；對本研究拒不配合、依從性不佳病人，治療過程中改變治療方案或因疾病加重等原因不能參加者。具備以上任意一項者即排除。

1.2 研究方法 記錄所有入選病人一般人口學特征及臨床資料，包括年齡、性別、身高、體重、體質指數(BMI)、吸煙及飲酒史、既往病史、家族史等。檢測血常規、血生化等。抽取禁食8 h后空腹靜脈血注射到添加了抗凝劑的試管中并混合均勻，應用貝克曼DXH800血細胞分析儀測定指標，包括白細胞計數(WBC)、紅細胞計數(RBC)、血小板計數(PLT)、血紅蛋白(Hb)、紅細胞比容(HCT)、平均紅細胞體積(MCV)、RDW、血小板分布寬度(PDW)、血小板平均體積(MPV)、 血小板比積(PCT)。抽取空腹靜脈血注射到未添加抗凝劑的試管中，離心、分離血清后采用貝克曼AU5821全自動生化分析儀，對總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、血清高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、尿酸(UA)、丙氨酸氨基轉移酶(ACT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、TBIL、葡萄糖(GLU)、糖化血紅蛋白(HbA1c)進行檢測。抽取空腹靜脈血注射到血清分離膠試管，使用貝克曼AU5821全自動生化分析儀，通過循環酶法對血清Hcy的濃度進行測定。嚴格按照相關儀器操作規范進行實驗操作。

1.3 冠狀動脈造影檢查及糖尿病診斷 所有入選病人均由我院心血管內科專家操作完成冠狀動脈造影術以明確血管病變，以Seldinger法經橈動脈或股動脈途徑進行，測定病變狹窄程度，多角度、全方位采集完整圖像。冠心病的診斷標準符合世界衛生組織(WHO)診斷標準[9]：冠狀動脈造影結果顯示在右冠狀動脈、左前降支、左回旋支及左主干血管中任何一支血管狹窄≥50%。分為單支、雙支、三支病變組(左主干為左冠狀動脈起始部位的主干血管，分出左前降支和左回旋支兩個分支血管，病變累計左主干時計為雙支病變)。

所有入選病人既往已診斷為T2DM或入院后新發現的T2DM病人，符合《糖尿病診斷和分類標準》[10]診斷：①任意時間測得靜脈血糖≥11.1 mmol/L，或有排尿多、飲水進食增多及體重減少的癥狀；②非同日兩次禁食8 h以上空腹血糖≥7.0 mmol/L；③經口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)，2 h血糖≥11.1 mmol/L。符合任意1項即可診斷為糖尿病。

2 結 果

2.1 合并T2DM冠心病組及對照組基線資料比較 合并T2DM冠心病組AST、Cr、Hcy、血糖、HbA1c、RDW水平明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。而兩組性別、年齡、吸煙、高血壓、BMI、ALT、TG、TC、HDL、LDL、TBIL、BUN、UA、WBC、RBC、Hb、HCT、MCV、PLT、PDW、MPV及PCT水平比較，差異均無統計學意義(P<0.05)。詳見表1～表3。

表1 兩組基線正態分布計量資料比較(±s)

表2 兩組基線非正態分布計量資料比較[M(P25，P25)]

表3 兩組基線計數資料比較 單位：例(%)

2.2 不同冠狀動脈病變支數組間RDW水平分析比較 雙支病變組以及多支病變組的RDW水平明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，單支病變組RDW水平高于對照組，但差異無統計學意義。單支病變組、雙支病變組及多支病變組RDW水平進行組間相互比較，差異無統計學意義。詳見表4。

表4 不同病變支數組間RDW水平比較(±s) 單位：(%)

2.3 ROC曲線分析RDW在合并T2DM冠心病組中的診斷價值 RDW的AUC為0.742，95%CI(0.634，0.850)。最佳臨床診斷臨界點是取靈敏度、特異度之和最大時測得的值。RDW的最佳臨界值為13.75%，靈敏度為43.7%，特異度為91.3%。詳見圖1。

圖1 RDW診斷合并T2DM冠心病的ROC曲線

2.4 合并T2DM冠心病的影響因素多因素分析 將單因素有意義的變量(檢驗水準α=0.05)納入Logistic回歸模型，采用逐步法(α入=0.05，α出=0.10)進行變量篩選。以年齡、性別(男或女)、吸煙史(有或無)、高血壓史(有或無)、BMI、AST、Cr、Hcy、HbA1c和RDW為自變量X1、X2……，按照統一標準給各變量進行賦值，因變量為Y(冠心病Y=1，對照Y=0)。將各變量引入多元Logistic回歸方程，分析相關因素對冠心病的影響。發現Hcy、HbA1c和RDW進入回歸模型，回歸系數分別為0.549、1.114、1.212。分析顯示，Hcy [RR=1.732，95%CI(1.197，2.506)，P=0.029]、HbA1c [RR=3.054，95%CI(1.307，7.094)，P=0.010]、RDW [RR=3.360，95%CI(1.133，9.970)，P=0.011]為合并T2DM的冠心病的獨立危險因素。詳見表5。

表5 心血管風險事件獨立影響因素的多元Logistic回歸分析

3 討 論

目前合并T2DM的冠心病患病率逐年增高，冠心病特別是ACS，是全世界死亡的主要原因[11-12]。T2DM與冠心病的發病率及死亡率之間有很強的聯系，英國糖尿病前瞻性研究(UKPDS)發現新發T2DM病人中有近半數病人合并有大血管損傷，T2DM病人中發生心血管事件的概率要大于血糖正常者。國外研究對1965年—1967年接受OGTT治療的病人進行餐后1 h血糖(1 hPBG)復查，發現1 hPBG>8.6 mmol/L病人冠心病及心血管死亡的發生率是非糖尿病病人的2倍[13]。冠心病與T2DM之間既相互獨立又相互聯系，冠心病合并T2DM的發病機制尚未闡明，據目前研究報道可能與高血糖、胰島素抵抗(IR)、炎性因子激活、內皮受損等因素相關[14-15]。冠心病和T2DM均屬于慢性低強度炎癥性疾病[16-18]，炎癥是動脈粥樣硬化進展的核心因素[19]，對動脈粥樣硬化斑塊的發生和發展起著關鍵作用。T2DM病人機體高血糖狀態及胰島素抵抗誘發血脂代謝紊亂、血管內皮的炎癥反應及血栓形成[20]。炎癥反應導致內皮功能受損、促進血小板活化聚集，誘發粥樣斑塊形成，故合并T2DM冠心病病人機體處于更高的炎癥反應水平[21]，血管內皮受損更加嚴重。這類病人比單獨存在冠心病或T2DM的病人病情更重且病情進展更快，從血管內皮受損、氧化應激、血管重構等多個方面對疾病產生影響。發現對合并T2DM冠心病診斷有幫助的血液標志物，及早診斷及治療，可延緩疾病的發展，降低疾病并發癥以及死亡率，進一步改善病人預后。

RDW是標準全血細胞計數的一部分，是衡量紅細胞體積變化的指標。研究發現，RDW與心血管疾病的發生發展相關，是一種心血管疾病標志物[22-24]。 RDW可作為心血管事件及全因死亡率的預測因子[25-26]，且冠心病風險類別越高，RDW值越高[27]。其病理機制尚未明確，可能與慢性炎癥及氧化應激有關[28-29]。炎癥抑制機體對促紅細胞生成素的反應及紅細胞生成素的基因表達，進而影響鐵代謝[23]，炎性因子還影響紅細胞半衰期及紅細胞膜的變形性，增加紅細胞的異質性，從而使RDW水平升高[30]。然而，目前研究未明確證實RDW是冠心病的危險因素，美國心臟病學會(ACC)/AHA心血管病危險評價指南[31]及歐洲心血管病臨床實踐指南[32]等相關指南均未把RDW作為冠心病的危險因素。RDW是否是T2DM及合并T2DM的冠心病的獨立危險因素目前也尚無統一論證。

本研究結果顯示，合并T2DM的冠心病組與對照組間比較RDW水平差異有統計學意義，合并T2DM的冠心病組RDW水平明顯升高，RDW與T2DM病人大血管及微血管病變有關。Malandrino等[33]通過對美國第三次全國健康與營養調查數據進行橫斷面分析，探討RDW與糖尿病大血管及微血管病變之間的關系，表明RDW可以作為預測糖尿病大血管病變的指標，RDW可能是糖尿病血管并發癥的重要臨床標志物，與傳統的危險因素和病程長短無關。

為了進一步了解RDW與合并T2DM的冠心病病人冠狀動脈病理變化嚴重性的關系，本研究按照冠狀動脈病變支數不同，對合并T2DM的冠心病組病人進行了分組比較，通過比較不同組間RDW的水平，結果顯示，雙支病變組及多支病變組的RDW水平均明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。單支病變組、雙支病變組以及多支病變組兩兩組間比較無統計學意義，未得出RDW水平隨冠狀動脈病變支數增加而增加結論，RDW不能反映冠狀動脈病變的嚴重程度。為了進一步觀察RDW水平對合并T2DM的冠心病的診斷價值，本研究采用ROC曲線分析，結果表明RDW的最佳臨界值(靈敏度和特異度)為13.75%(43.7%、91.3%)，RDW對合并T2DM的冠心病表現出一定的診斷價值。

綜上所述，RDW對合并T2DM的冠心病病人疾病進展有一定相關性，是疾病發生的獨立危險因素，但RDW升高水平與冠狀動脈病變嚴重程度未見明顯相關性。RDW對合并T2DM的冠心病病人具有診斷價值，早期檢測及時診斷及治療，從而改善病人預后，延緩疾病進展。RDW是一種使用廣泛、檢測簡單迅速、價格低廉的指標，通過血細胞常規分析獲得，應重視其對于臨床疾病的預測及評估。本研究樣本量有限，未能排除影響RDW的其他因素，未進行多中心研究，未能對入選病人進行隨訪，存在一定局限性。今后需進一步研究探索RDW 與合并T2DM冠心病的關系。