急性冠脈綜合征介入治療后無復(fù)流發(fā)生率及其高危預(yù)測因子對臨床預(yù)后的影響

潘華福

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)(percutaneous coronary intervation，PCI)可快速解除冠狀動脈嚴(yán)重狹窄，開通閉塞冠狀動脈，重新恢復(fù)冠狀動脈血流，是急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)的重要治療措施、策略[1]。但是，部分病人術(shù)中盡管開通了心外膜冠狀動脈，解除了狹窄，并排除冠狀動脈痙攣、夾層、血栓等機(jī)械性因素后，冠狀動脈血流仍小于心肌梗死溶栓治療(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)血流分級2級，即無復(fù)流(no-reflow)[2]。無復(fù)流提示心肌組織灌注不良，與術(shù)后不良臨床事件和死亡等密切相關(guān)[3-4]。已有研究顯示，臨床資料、血清學(xué)和影像學(xué)特征可預(yù)測無復(fù)流危險[4-6]。但不同研究所報道的預(yù)測因子各不相同，可能的原因是由于研究人群不同[6-7]。本研究旨在分析ACS病人進(jìn)行PCI時無復(fù)流病人的臨床及影像學(xué)特征，探討無復(fù)流發(fā)生的危險預(yù)測因子及其對臨床預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 研究人群 選取梧州市紅十字會醫(yī)院2015年1月—2017年1月因ACS住院并行直接PCI病人479例，所有病人缺血性癥狀發(fā)作在12 h內(nèi)。按PCI術(shù)后血流情況分為正常血流組(TIMI血流3級)和無復(fù)流組(TIMI血流0～1級)。所有病人簽署手術(shù)知情同意書，手術(shù)前后常規(guī)進(jìn)行心電圖、血液生化指標(biāo)測定，包括心肌酶學(xué)、肌鈣蛋白、N端B型尿鈉肽等，術(shù)后進(jìn)行心臟超聲檢測，并隨訪12個月。對冠狀動脈影像特征和手術(shù)情況進(jìn)行前瞻性記錄。

1.2 治療方法 所有病人術(shù)前給予負(fù)荷量的雙聯(lián)抗血小板聚集藥物治療，即阿司匹林300 mg和氫氯吡格雷600mg；術(shù)中予肝素60～70U/kg，手術(shù)時間超過2 h，每小時靜脈追肝素1 000 U；術(shù)后繼續(xù)給予雙聯(lián)抗血小板聚集治療，阿司匹林腸溶片100 mg/d，氫氯吡格雷75 mg/d，他汀類藥物至少12個月，其他藥物如β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等根據(jù)需要應(yīng)用；糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑(Glycoprotein Ⅱb/Ⅲa inhibitors，GPI)的使用和支架的種類、型號由術(shù)者根據(jù)需要決定，支架均為雷帕霉素藥物涂層支架。

1.3 冠狀動脈影像評估 PCI手術(shù)經(jīng)由橈動脈(首選)或股動脈途徑進(jìn)行。按Gibson等提出的方案進(jìn)行心外膜冠狀動脈血流TIMI血流和TIMI血栓分級評估。初始TIMI血流指冠狀動脈導(dǎo)絲通過“罪犯”血管前的冠狀動脈血流，最終TIMI血流指支架植入后的血流。無復(fù)流定義為TIMI血流0～1級，并排除冠狀動脈痙攣、夾層等機(jī)械性阻塞因素。血栓判斷標(biāo)準(zhǔn)：在導(dǎo)絲通過冠狀動脈病變前后多個角度可見管腔內(nèi)明顯的充盈缺損，并持續(xù)存在于多個心動周期，且排除導(dǎo)絲在假腔、內(nèi)膜夾層。血栓評分標(biāo)準(zhǔn)：無血栓，計0分；管腔顯影模糊，計1分；明確的血栓，但<1/2血管直徑，計2分；明確的血栓，0.5～2倍血管直徑，計3分；明確的血栓，>2倍血管直徑，計4分；完全堵塞，計5分。血栓評分≥4分，即認(rèn)為是高血栓負(fù)荷。

1.4 臨床觀察指標(biāo)、終點 主要臨床終點：隨訪12個月的全因死亡率。主要不良心血管事件(MACE)定義為支架血栓、靶病變再血管化、再梗死和卒中。支架血栓定義為通過造影明確的血栓，卒中定義為介入術(shù)后新發(fā)的超過24 h的神經(jīng)缺損并經(jīng)影像學(xué)證實，心源性休克定義為收縮壓<90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或需要升壓藥治療。癥狀發(fā)作時間由病人回顧提供，首次醫(yī)療接觸時間(FMC)定義為救護(hù)車到達(dá)現(xiàn)場時間或病人到達(dá)急診部門時間，球囊時間定義為首個灌注器械使用時間。

1.5 數(shù)據(jù)收集和隨訪 院內(nèi)臨床事件在病人出院前由研究人員進(jìn)行記錄，隨訪通過電話、來院就診登記、查看就診記錄等進(jìn)行。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 所有統(tǒng)計分析應(yīng)用SPSS 18.0軟件進(jìn)行。應(yīng)用t檢驗對連續(xù)變量進(jìn)行比較，非正態(tài)分布資料用中位數(shù)表示，應(yīng)用χ2檢驗(Chi-square)進(jìn)行分類變量比較。應(yīng)用Cox比例風(fēng)險多變量分析和確定無復(fù)流的預(yù)測因子和隨訪期間死亡預(yù)測因子。變量參數(shù)包括年齡>64歲、性別、吸煙狀態(tài)、糖尿病、高血壓、心源性休克、“罪犯”血管分布、血栓評分、病變血管長度、三支血管病變、GPI使用、總支架長度、B2/C型病變、癥狀-FMC時間、癥狀-球囊時間等。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床特征分析 479例進(jìn)行直接PCI治療并完成隨訪的ACS病人中，術(shù)后出現(xiàn)無復(fù)流54例(無復(fù)流組)，發(fā)生率為11.3%；正常血流425例(正常血流組)，兩組比較無復(fù)流組年齡更大，ST段抬高心肌梗死(ST elevation myocardial infarction，STEMI)占比更高，就診時間更遲。詳見表1。

表1 正常血流組和無復(fù)流組臨床特征比較

2.2 兩組手術(shù)特征比較 無復(fù)流組和正常血流組在涉及“罪犯”血管分布、三支血管比例、復(fù)雜病變比例一致；無復(fù)流組初始血流為TIMI 0級、血栓評分≥4分、進(jìn)行血栓抽吸、使用GPI、癥狀-球囊時間>6 h、心源性休克時更多見，病變長度(≥25 mm)比例、總支架長度更長。詳見表2。此外，54例無復(fù)流病人中，僅8例(14.8%)發(fā)生在支架植入后或球囊高壓擴(kuò)張后。

表2 正常血流和無復(fù)流病人的手術(shù)特征比較

2.3 多元變量分析 經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)年齡>64歲、癥狀-球囊時間>6 h、心源性休克、高血栓負(fù)荷(血栓評分≥4分)、長病變(≥25 mm)是發(fā)生無復(fù)流危險的獨立預(yù)測因子。詳見表3。

表3 無復(fù)流的獨立預(yù)測因子分析

2.4 兩組隨訪12個月時臨床結(jié)果 隨訪12個月中無復(fù)流組有較高死亡率(11.11% 與 2.59%，P=0.003)；但兩組MACE發(fā)生率(10.35%與11.11%，P=0.078)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。詳見表4。

表4 兩組隨訪12個月時臨床結(jié)果比較 單位： 例(%)

3 討 論

無復(fù)流首先于1966年由Krug等在實驗動物模型觀察到，隨后于1985由Schofer在人類心肌梗死研究中發(fā)現(xiàn)，其發(fā)病率由于被研究人群的不同和檢測的技術(shù)、方法不同而異，在所有進(jìn)行PCI手術(shù)的人群中，無復(fù)流的發(fā)病率在2.3%～4.8%[3，6]，但在STEMI病人，應(yīng)用心臟磁共振顯像(cardiac magnetic resonance imaging，CMRI)等更為敏感的檢測技術(shù)進(jìn)行評價時，其發(fā)病率明顯增加，可高達(dá)42%～50%[8-9]，被認(rèn)為是被低估的并發(fā)癥。

無復(fù)流是多種病理生理因素共同作用的復(fù)雜結(jié)果，主要機(jī)制包括缺血-再灌注所致的微血管損傷，血栓-粥樣硬化斑塊碎屑所致的遠(yuǎn)端血管栓塞，也與個體易感性有關(guān)[2，9]，不同個體、不同階段其病理生理機(jī)制也各不相同。Kaul[10]認(rèn)為，缺血早期(45 min內(nèi))PCI術(shù)中發(fā)生的無復(fù)流主要歸因于微血管被血栓栓塞引起，而缺血時間>45 min后發(fā)生的無復(fù)流主要為缺血-再灌注損傷所致。持續(xù)無復(fù)流是不良臨床預(yù)后強(qiáng)烈的標(biāo)志，與短期和長期的死亡率增加密切相關(guān)[4，11]。本研究也提示，無復(fù)流是隨訪12個月死亡的強(qiáng)烈預(yù)測因子；此外年齡>64歲、就診時間>6 h、心源性休克、高血栓負(fù)荷、長病變是無復(fù)流的獨立預(yù)測因子，這在其他學(xué)者研究中也得到證實[6-7]。HORIZONS-AMI研究顯示，血管內(nèi)超聲(intravascular ultrasound， IVUS)檢測發(fā)現(xiàn)較重的斑塊負(fù)荷與無復(fù)流發(fā)生率密切相關(guān)[12]；而PROSPECT研究證實，老年人具有較高的斑塊負(fù)荷[13]，因此，最有可能的是較重的斑塊負(fù)荷將老年人置于較高的無復(fù)流危險境地。

心肌缺血壞死與缺血時間密切相關(guān)，延遲就診可造成嚴(yán)重的心肌缺血損傷和壞死、結(jié)構(gòu)破壞、功能障礙等，因而無復(fù)流的發(fā)生概率明顯增高[3，6-7]。然而，有研究顯示，采用較短的延遲就診(癥狀發(fā)作<6 h)，并沒有顯示延遲就診是一個獨立的預(yù)測因子[3]。因此，推動胸痛中心的建設(shè)，教育公眾認(rèn)識知曉心臟缺血發(fā)作的癥狀，及早通過救護(hù)車送達(dá)醫(yī)院將可能是有益的。繼續(xù)努力減少ACS病人，特別是STEMI病人由于診斷、運送等環(huán)節(jié)在醫(yī)院內(nèi)延遲，縮短灌注時間，也將有助于減少病人發(fā)生無復(fù)流的危險[14]。

較高的血栓負(fù)荷通常出現(xiàn)在STEMI病人、完全閉塞的梗死相關(guān)冠狀動脈上；血栓碎屑可致遠(yuǎn)端血管栓塞，引起心肌灌注不良，較大梗死面積和不良的預(yù)后[2，10]。而這些已被證實可增加無復(fù)流的風(fēng)險[15]，對于這種情況，血栓抽吸技術(shù)看似合理，但TASTE、TOTAL等研究結(jié)果卻令人失望。延遲支架植入(延遲數(shù)小時至數(shù)天)在有選擇的部分病人可能是有益和合理的，有助于降低血栓負(fù)荷，并可使微血管功能得以恢復(fù)[16]。薈萃分析顯示，延遲支架植入可減少無復(fù)流的發(fā)生率和遠(yuǎn)端血管栓塞，且不增加出血和主要不良心臟事件發(fā)生率[17]。

本研究發(fā)現(xiàn)，無復(fù)流病人應(yīng)用血栓抽吸、GPI比例較高，這可能與術(shù)者考慮到這些病人血栓負(fù)荷較重，而更多傾向于采用這些可能有助于減輕血栓負(fù)荷的措施，而不是這些措施增加了無復(fù)流的發(fā)生率。此外，本研究觀察到，14.8%的無復(fù)流發(fā)生于支架植入后即刻或球囊較高壓力擴(kuò)張后，Mazhar等[7]研究也有類似的發(fā)現(xiàn)。這可能與支架植入時動脈粥樣硬化斑塊破裂、組織因子暴露，再次致血小板激活，以及粥樣斑塊-血栓碎屑脫落，造成遠(yuǎn)端微血管廣泛栓塞所致[2，10，18]。

目前，針對無復(fù)流的處理策略臨床試驗結(jié)果存在沖突。一些研究探討了發(fā)生無復(fù)流后的各種處理、治療措施，但未能成功[9-10，18]。因此，關(guān)鍵還是去預(yù)防無復(fù)流的發(fā)生[19]。

本研究顯示，進(jìn)行PCI治療的ACS病人無復(fù)流發(fā)生率為11.3%，這些病人年齡更大，更多見于STEMI、合并心源性休克者，并且就診較晚，造影顯示血栓負(fù)荷較重、病變較長，12個月的隨訪死亡危險較高。

由于無復(fù)流病理生理機(jī)制復(fù)雜，尚未完全明了，目前尚無明確、有效的治療方法，重要的是預(yù)防其發(fā)生。因此，及時識別警惕具有以上發(fā)生無復(fù)流高危因子的病人，采取相應(yīng)針對性的預(yù)防措施，如血栓負(fù)荷較重，延遲支架，延長抗栓時間，并且術(shù)中盡量減少球囊擴(kuò)張次數(shù)，減少擴(kuò)張壓力，將有助于于減少無復(fù)流的發(fā)生。