氯己定/磺胺嘧啶銀涂層預防導管相關性血流感染效果的Meta分析

王桂月，王常松

1天津醫科大學腫瘤醫院麻醉科，天津 300060；2哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院重癥醫學科，哈爾濱 150181

血管內導管可用于評估患者的生理循環狀態，亦可用于補液、透析、腸外營養及腫瘤化療等，為重癥患者的搶救提供了重要保障[1]，但也存在導管斷裂、藥物外滲、血栓、感染等并發癥的風險，其中導管相關性血流感染(catheter-related bloodstream infection，CRBSI)是最常見、最嚴重的并發癥之一[2]。美國疾控中心的統計數據顯示，ICU院內獲得性感染發生率為20%，其中87%與中心靜脈導管(central venous catheter，CVC)有關。2011年美國一項研究報道，在1.8萬例導管置入后發生感染的ICU患者中，因導管引起的感染而死亡者占25%[3]。CRBSI會增加患者的醫療費用，延長住院時間，導致病死率升高，其預防已在全球范圍內引起重視[4]。2014年美國感染病協會聯合多個組織發布了預防醫院獲得性感染的綱要，希望從多個方面降低CRBSI的發生率[5]。有研究發現，采用含有抗生素、防腐劑涂層的導管及抗代謝物導管能夠減少導管定植和CRBSI[6]。在集束化管理指導下，氯己定/磺胺嘧啶銀涂層導管預防CRBSI的效果仍存在爭議[7-8]。本研究以CRBSI千日率和細菌定植率作為研究指標，采用Meta分析評價氯己定/磺胺嘧啶銀涂層導管與普通標準導管預防CRBSI的效果。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 本研究遵循PRISMA指導方針進行Meta分析[9]。計算機檢索Cochrane Library、Medline、Embase、CINAHL、Web of Science等數據庫從建庫至2019年3月有關CRBSI預防的研究，對語言或出版年份無限制。檢索詞主要包括catheterrelated infections、bloodstream infections、intensive care等。檢索的文獻均手動檢查，題目和摘要均由兩位成員獨立篩選，當出現分歧時由第三方考慮后給出建議。本研究已在Prospero中注冊，注冊號為CRD42017055774。

1.2 文獻篩選 納入標準：①抗菌干預措施主要為氯己定/磺胺嘧啶銀涂層導管；②包含至少一項常規標準導管或其他類型的涂層導管；③在CRBSI的集束化管理指導下進行。排除標準：①綜述；②觀察性研究；③回顧性研究；④動物研究；⑤病例報告；⑥重復研究；⑦模型研究；⑧年齡<18歲患者的研究。

1.3 文獻偏倚風險 采用Cochrane偏倚風險評估工具評估納入的文獻，評估時主要考慮以下領域：序列生成、分配隱藏、參與者、人員和結果評估人員的盲目性、數據不完整和選擇性結果報告。

1.4 數據提取及結局指標 本研究以CRBSI千日率作為首要結局，細菌定植率作為次要結局。由兩個作者分別提取原始數據，并輸入相應表格，然后交叉對照相應數據，出現差異時，由第三方給出共同結局。對數據不全或缺失的部分，聯系原作者提供。對于二分法的結果，采用95%置信區間(CI)計算集合風險比率(RR)，測量CRBSI千日率及細菌定植率。

1.5 統計學處理 采用R3.4.1軟件進行Meta分析[10]。采用95%CI計算RR，CI范圍不包含1.0時，差異有統計學意義(P<0.05)[11]。在3項研究或100例患者以上報告相關數據時，對個別人群進行亞組分析[12]。采用Higgins-Thompson方法統計異質性(I2，低異質性為25%、中度異質性為50%、高異質性為75%)[12]。當存在或懷疑嚴重異質性時，首先檢查每項研究的原始數據和提取數據的方法是否正確，如正確，選擇亞組分析或敏感性分析探討異質性的來源[13]。

2 結 果

2.1 納入研究的基本情況 共檢索到4938篇文獻(圖1)。初步篩選后，詳細評估可能符合條件的文獻全文，最終納入17項隨機對照研究[14-30]，包含4892例患者，每項研究隨機接受兩種類型的CVC。納入研究的基本特征如表1所示。

2.2 偏倚風險評估結果 Cochrane偏倚風險評估結果顯示，納入的17項隨機對照研究均具有低、高或不明確的偏倚風險，其中5項進行了分配隱藏，7項采用了盲法。納入研究的主要偏倚風險評估如圖2所示。

圖1 相關文獻檢索流程Fig.1 Process of searching related literature

表1 納入研究的基本特征Tab.1 Baseline characteristics of included studies

圖2 納入研究資料的偏倚風險評估Fig.2 Inclusion of research informations bias risk assessment

2.3 Meta分析結果

2.3.1 CRBSI千日率比較 共納入12項研究，選擇隨機效應模型評估兩種類型導管的總體效果，結果顯示，與常規標準導管(單、雙或三腔非套囊聚氨酯導管)相比，氯己定/磺胺嘧啶銀導管的CRBSI千日率差異無統計學意義(RR=0.70，95%CI：0.45～1.11，P=0.32，圖3)。

2.3.2 細菌定植率比較 共納入16項研究，選擇隨機效應模型評估兩種類型導管的總體效果，結果顯示，與常規標準導管(單、雙或三腔非套囊聚氨酯導管)相比，氯己定/磺胺嘧啶銀涂層導管的細菌定植率較低(RR=0.55，95%CI：0.45～0.68，P=0.02，圖4)。

3 討 論

CRBSI的預防是一個重要的臨床問題，近年雖已取得了很大的進展，但應繼續強調基于實踐的措施，如教育、培訓和導管置入過程中集束化指南的學習。2001年美國健康研究所(the Institute for Healthcare Improvement，IHI)提出了集束化管理策略，通過促進多學科團隊合作和溝通交流，為危重患者提供高質量的醫療護理服務[31]。集束化管理策略預防CRBSI被IHI作為指導意見，在臨床導管護理中廣泛推薦[32]。2006年，Pronovost等[33]進行了一系列關于集束化管理策略預防CRBSI的研究，集合了美國密歇根州108個ICU病房，實驗組采用能夠降低CRBSI發生率的集束化干預措施，并將CRBSI千日率作為評估效應的最終指標，結果顯示，實驗組感染率在整個監測期間大幅度降低。另有研究發現，CVC集束化管理能夠降低新生兒及小兒的CRBSI發生率[33]。

圖3 導管相關性血流感染千日率森林圖Fig.3 Thousand day rate of catheter-related bloodstream infection

圖4 導管相關性血流感染細菌定植率森林圖Fig.4 Bacterial colonization rate in catheter-related bloodstream infection

預防性消除CRBSI需要技術創新，如使用涂層導管和浸漬敷料。本研究結果顯示，在集束化管理指導下，與常規標準導管相比，氯己定/磺胺嘧啶銀導管的細菌定植率較低(P=0.02)，但CRBSI發生率差異無統計學意義。有系統評價報道，涂有氯己定/磺胺嘧啶銀的CVC可有效降低患者導管定植和CRBSI的發生率(40%)，適用于CRBSI風險較高的患者，如腫瘤患者、重癥患者、免疫力低下患者等。氯己定/磺胺嘧啶銀涂層導管是現階段預防CRBSI最有效的方法之一，能夠抑制微生物膜功能和DNA復制。氯己定和磺胺嘧啶銀具有協同作用[24]，能夠改變細菌胞質膜通透性，導致細菌胞質物質外滲。體外研究表明，氯己定/磺胺嘧啶銀涂層導管對革蘭陽性菌(如表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、溶血葡萄球菌)、革蘭陰性菌(如銅綠假單胞菌、大腸埃希菌)、糞腸球菌、肺炎克雷伯菌及酵母菌(如白色念珠菌)等均有抑制作用[34-36]。氯己定/磺胺嘧啶銀導管抗金黃色葡萄球菌時間較短，限于從商業購買之日起16 d，所以此類涂層導管不適合長期儲存[37]，如何延長其抗菌功效亟需進一步探索。

除氯己定/磺胺嘧啶銀CVC外，還有其他類型的導管如抗生素涂層導管、銀鉑碳浸潤導管、Oligon VANTEX銀導管等。有研究證實，米諾環素/利福平涂層導管可增加膿毒癥和真菌定植的風險[24]。抗菌或抗粘連導管涂層(如苯扎氯銨)中的陽離子表面活性劑和非氧化性抗真菌劑，可抑制微生物膜功能和DNA復制，主要對革蘭陽性菌產生抗菌活性，但在較高濃度下，也可發揮抗革蘭陰性菌和念珠菌的作用。銀離子具有不同的抗菌活性模式，可以與微生物的DNA結合，從而阻止細菌復制，并與代謝酶的巰基結合使代謝酶失活[38]。但在臨床中，銀涂層導管可能對CRBSI發生率和導管定植無影響。

本研究具有一定的局限性：①僅比較兩種類型的涂層導管，缺少對所有類型導管的全面綜合比較；②缺少對導管涂層內外濃度的比較。導管材料可影響CRBSI的發生率，如聚四氟乙烯和聚氨酯導管的CRBSI發生率低于聚氯乙烯和聚乙烯導管，因此，導管材料可能是影響各種類型涂層導管效果的重要因素[39]。總之，與常規標準導管相比，集束化治療下采用氯己定/磺胺嘧啶銀涂層導管能夠減少微生物定植，但不影響CRBSI的發生率，為臨床提供了指導策略。